Leur nom vient de leur noyau caractéristique, non polylobé mais irrégulier, réniforme, en forme de haricot ou de fer à cheval, dont la chromatine est nettement plus fine, plus claire et plus dispersée que celle des lymphocytes, avec un aspect parfois délicatement peigné. Le cytoplasme est abondant, faiblement basophile, prenant une teinte gris-bleuté au May-Grünwald-Giemsa, et contient de fines granulations azurophiles, qui sont en réalité des lysosomes primaires renfermant des hydrolases acides, de la myéloperoxydase, du lysozyme et des protéases.

En microscopie électronique, la membrane plasmique du monocyte est très active, présentant de nombreux replis, microvillosités et vésicules de pinocytose, signes d'une cellule intensément engagée dans des processus d'endocytose et de phagocytose. Le cytoplasme comporte un appareil de Golgi développé, de nombreuses mitochondries, un réticulum endoplasmique rugueux et un cytosquelette élaboré, qui soutiennent sa capacité à migrer dans les tissus, à produire de grandes quantités de cytokines et à se différencier en cellules effectrices résidentes.

La production des monocytes dans la moelle osseuse s'effectue à partir des cellules souches hématopoïétiques qui, sous l'action de facteurs de transcription comme PU.1, s'engagent dans la voie myéloïde puis monocytaire. Le progéniteur monocytaire commun donne naissance aux monoblastes, puis aux promonocytes, cellules à fort potentiel prolifératif, et enfin aux monocytes matures libérés dans le sang circulant. La monopoïèse est une étape clé de l'hématopoïèse car elle génère non seulement les monocytes sanguins, mais aussi, via eux, la majorité des macrophages tissulaires et une partie des cellules dendritiques. Pendant longtemps, on a considéré que l'ensemble des macrophages résidant dans les tissus provenait d'un renouvellement constant par les monocytes circulants. On sait désormais que de nombreux macrophages tissulaires, comme les cellules microgliales du cerveau, les cellules de Kupffer du foie ou les macrophages alvéolaires du poumon, sont établis durant la vie embryonnaire à partir de précurseurs du sac vitellin ou du foie foetal et se maintiennent localement par auto-renouvellement tout au long de la vie adulte, indépendamment des monocytes circulants, sauf en cas de stress ou d'inflammation majeure. Les monocytes représentent donc un réservoir circulant de précurseurs mobilisables rapidement vers les tissus pour y amplifier la population macrophagique ou pour initier une réponse immunitaire adaptative.

Les monocytes circulants ne constituent pas une population homogène. Sur la base de l'expression des marqueurs de surface CD14, le récepteur du lipopolysaccharide, et CD16, le récepteur FcγRIII de basse affinité, on distingue classiquement trois sous-populations fonctionnelles : 

• Les monocytes classiques, dits CD14⁺⁺CD16⁻, représentent 80 à 90 % des monocytes sanguins. Ils expriment fortement le CD14, le récepteur de chimiokine CCR2, et sont dépourvus de CD16. Ils sont rapidement recrutés vers les foyers inflammatoires en réponse à la chimiokine CCL2, aussi appelée MCP-1, et sont considérés comme les précurseurs privilégiés des macrophages inflammatoires. Leur fonction principale est la phagocytose, la production de cytokines pro-inflammatoires et la capacité à répondre aux signaux de danger.

• Les monocytes intermédiaires, CD14⁺⁺CD16⁺, qui expriment à la fois le CD14 et le CD16, représentent environ 5 % des monocytes. Ils partagent avec les monocytes classiques la capacité de produire des cytokines inflammatoires, mais expriment aussi des molécules impliquées dans la présentation antigénique, comme le CMH de classe II, et des récepteurs de chimiokines comme le CX3CR1, qui leur permet de répondre à la fractalkine. Ils jouent un rôle dans l'inflammation chronique et semblent particulièrement impliqués dans la pathogénie de l'athérosclérose.

• Les monocytes non classiques, dits patrouilleurs, CD14⁺CD16⁺⁺, représentent 5 à 10 % des monocytes. Ils expriment faiblement le CD14 mais fortement le CD16 et le CX3CR1. Ces cellules patrouillent l'endothélium des vaisseaux sanguins de manière dépendante de la molécule d'adhésion LFA-1, scrutant l'intégrité de la paroi vasculaire. Elles sont peu phagocytaires mais participent à la détection des lésions endothéliales, à la clairance de débris cellulaires et de complexes immuns, et à l'orchestration de la réparation tissulaire. Leur développement et leur survie dépendent du facteur de transcription NR4A1. Les monocytes non classiques produisent des cytokines anti-inflammatoires comme l'IL-10 lors de l'activation et sont impliqués dans la résolution de l'inflammation et la surveillance immunitaire.

Les monocytes et leurs dérivés macrophages possèdent une panoplie de récepteurs qui leur permet de détecter, de reconnaître et d'internaliser une immense variété de pathogènes, de cellules mortes et de débris. Les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires, ou PRR, comprennent les récepteurs de type Toll  (Toll-like receptors) membranaires et endosomaux, les récepteurs lectines de type C comme le récepteur du mannose, les récepteurs éboueurs scavenger receptors qui fixent les lipoprotéines oxydées et les ligands polyanioniques, les récepteurs NOD-like cytoplasmiques et les récepteurs RIG-I-like. L'activation de ces récepteurs déclenche des cascades de signalisation aboutissant à l'activation de facteurs de transcription comme NF-κB et IRF, et à la production de cytokines, de chimiokines et d'interférons de type I. Les monocytes expriment également des récepteurs opsoniens, notamment les récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines G, CD64 (FcγRI), CD32 (FcγRII) et CD16 (FcγRIII), et les récepteurs du complément CR1 et CR3 (CD11b/CD18), qui reconnaissent les particules recouvertes de fragments du complément. 

La phagocytose est une fonction centrale du monocyte et du macrophage. Après fixation de la cible, le monocyte émet des pseudopodes, englobe la particule dans un phagosome, et le processus de maturation phagolysosomale, par fusion avec les lysosomes, y délivre un contenu microbicide comprenant des enzymes hydrolytiques, des peptides antimicrobiens, des radicaux libres de l'oxygène produits par la NADPH oxydase, et du monoxyde d'azote généré par la NO synthase inductible, dont l'expression est fortement stimulée par l'IFN-γ et le TNF-α. Les monocytes ont une capacité de présentation antigénique : ils expriment constitutivement les molécules du CMH de classe I et de classe II, ainsi que les molécules de costimulation CD80 et CD86, et peuvent apprêter des antigènes protéiques pour les présenter aux lymphocytes T CD4, bien qu'ils soient moins efficaces que les cellules dendritiques conventionnelles dans cette fonction.

Outre leurs fonctions de phagocytose et de présentation antigénique, les monocytes et macrophages sont des cellules sécrétrices majeures, produisant un vaste répertoire de cytokines, de chimiokines, de facteurs de croissance et de médiateurs lipidiques qui orchestrent la réponse inflammatoire. L'IL-1β et le TNF-α sont deux cytokines pyrogènes et pro-inflammatoires centrales, qui activent l'endothélium, induisent la fièvre et stimulent la production hépatique de protéines de la phase aiguë. L'IL-6, également produite en abondance, possède des propriétés pro- et anti-inflammatoires et stimule la production d'anticorps par les plasmocytes. L'IL-12 et l'IL-18, sécrétées lors de la reconnaissance de pathogènes intracellulaires, orientent la différenciation des lymphocytes T CD4 naïfs vers la voie Th1, tandis que l'IL-23 favorise la voie Th17. L'IL-10 et le TGF-β sont des cytokines régulatrices produites dans un second temps pour limiter l'inflammation et initier la réparation. La sécrétion de chimiokines comme CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8 et CXCL10 par les monocytes permet d'amplifier le recrutement de nouvelles cellules inflammatoires, neutrophiles, monocytes et lymphocytes, vers le site lésé. Enfin, les facteurs de croissance comme le FGF, le PDGF et le VEGF produits par les macrophages participent à l'angiogenèse, à la prolifération fibroblastique et au dépôt de matrice extracellulaire lors de la phase de cicatrisation.

Les monocytes jouent un rôle pathogénique majeur dans de nombreuses maladies inflammatoires chroniques. L'athérosclérose est l'exemple le plus documenté : les monocytes classiques sont recrutés dans la paroi artérielle en réponse à l'accumulation de lipoprotéines de basse densité oxydées, se différencient en macrophages et internalisent ces lipoprotéines par l'intermédiaire de récepteurs éboueurs pour former des cellules spumeuses, constituant caractéristique de la plaque d'athérome. Ces macrophages spumeux sécrètent des cytokines pro-inflammatoires, des métalloprotéinases qui fragilisent la chape fibreuse, et des facteurs pro-thrombotiques, contribuant à la progression de la plaque et à la survenue d'accidents cardiovasculaires aigus. Le nombre de monocytes circulants, en particulier la sous-population intermédiaire, est corrélé au risque cardiovasculaire et au pronostic post-infarctus. Dans l'obésité et le syndrome métabolique, les monocytes infiltrés dans le tissu adipeux viscéral se polarisent vers un phénotype inflammatoire, produisant du TNF-α et de l'IL-6, qui aggravent la résistance à l'insuline. Dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, les monocytes recrutés dans la muqueuse intestinale contribuent à l'inflammation par la production de cytokines et la destruction tissulaire, et leur blocage thérapeutique, par exemple par ciblage de la molécule d'adhésion MadCAM-1 ou de l'intégrine α4β7, a prouvé son efficacité clinique.

Les monocytes participent également à la réponse immunitaire antitumorale, mais de manière ambivalente. Les macrophages associés aux tumeurs, ou TAM, qui dérivent en grande partie des monocytes circulants recrutés par des chimiokines comme CCL2, peuvent adopter un phénotype pro-inflammatoire M1 capable de détruire les cellules tumorales et de présenter des antigènes tumoraux. Cependant, dans la plupart des cancers établis, le micro-environnement tumoral les polarise vers un phénotype M2 immunosuppresseur, favorisant la croissance tumorale, l'angiogenèse, l'invasion métastatique et l'inhibition des réponses lymphocytaires T cytotoxiques. La densité de ces TAM immunosuppresseurs est souvent de mauvais pronostic. La reprogrammation des macrophages tumoraux vers un phénotype antitumoral fait l'objet d'intenses recherches, avec des stratégies ciblant le récepteur CSF-1R, le CD47 ou des voies métaboliques. Les monocytes sont aussi les vecteurs de choix pour les thérapies cellulaires, en raison de leur capacité à migrer vers les tumeurs et à y délivrer des agents thérapeutiques ou à être modifiés génétiquement pour renforcer l'immunité antitumorale.

La numération des monocytes sanguins est un paramètre de routine de la formule leucocytaire. Une augmentation du nombre absolu de monocytes au-delà de 1,0 G/L définit la monocytose. Une monocytose modérée et transitoire peut être observée au cours de la phase de convalescence d'une infection aiguë, après une neutropénie, ou dans certaines infections chroniques comme la tuberculose, la brucellose ou les endocardites infectieuses. Une monocytose persistante et significative constitue un signe d'appel pour les hémopathies myéloïdes. Elle est classiquement associée aux syndromes myélodysplasiques, en particulier la leucémie myélomonocytaire chronique, une hémopathie clonale du sujet âgé où la monocytose s'accompagne de cytopénies et de dysplasie médullaire, et aux leucémies myéloïdes chroniques atypiques. Dans les leucémies aiguës monoblastiques ou myélomonocytaires, les monocytes sont en nombre élevé mais sont souvent anormaux, immatures, avec des formes blastiques et des troubles de la coagulation associés. Une monocytose peut également révéler une maladie de Hodgkin ou certaines pathologies auto-immunes comme la sarcoïdose ou le lupus. Une monocytopénie, ou baisse des monocytes circulants, est plus rare et peut être constatée dans les aplasies médullaires, après chimiothérapie, au cours des infections sévères à un stade hyperaigu avec margination endothéliale massive, ou dans certaines infections comme la listériose. Le syndrome de déficit en monocytes et cellules dendritiques, causé par des mutations du facteur de transcription GATA2, réalise un tableau clinique complexe associant une susceptibilité aux infections mycobactériennes et fongiques, des cytopénies et un risque de leucémie.

La demi-vie des monocytes dans le sang est de un à trois jours chez l'humain, après quoi ils quittent la circulation par migration tissulaire ou meurent par apoptose. Dans les tissus, les macrophages dérivés des monocytes peuvent survivre plusieurs semaines à plusieurs mois, tandis que les macrophages résidents d'origine embryonnaire persistent des années. L'étude des monocytes a considérablement progressé grâce aux techniques de cytométrie en flux multiparamétrique et de transcriptomique en cellule unique, qui ont affiné notre compréhension des sous-populations monocytaires et de leur plasticité. L'identification de la contribution respective des monocytes et des macrophages embryonnaires à l'homéostasie et à l'inflammation tissulaires a des implications thérapeutiques majeures : cibler le recrutement des monocytes pour réduire l'inflammation sans éliminer les macrophages résidents protecteurs est un objectif poursuivi dans des pathologies allant de l'athérosclérose à la sclérose en plaques, en passant par les maladies rénales chroniques. En parallèle, la compréhension des signaux de polarisation des macrophages ouvre la voie à des immunothérapies capables de basculer un micro-environnement pro-inflammatoire ou immunosuppresseur vers un état favorable à l'hôte, que ce soit pour combattre l'infection, résoudre l'inflammation chronique ou éradiquer les tumeurs. Le monocyte, carrefour entre la moelle osseuse et le tissu, entre l'immunité innée et adaptative, et entre l'inflammation et la réparation, demeure un acteur central dont le décryptage complet est encore en cours.