La granulopoïèse, ou production des granulocytes, se déroule dans la moelle osseuse selon une séquence de maturation qui voit les cellules souches hématopoïétiques s'engager progressivement vers la différenciation myéloïde, passer par les stades de myéloblaste, promyélocyte, myélocyte, métamyélocyte, puis granulocyte band avant d'atteindre le stade de granulocyte segmenté mature. Cette maturation s'accompagne de la synthèse et du stockage des protéines granulaires, de la lobulation progressive du noyau et de l'acquisition des capacités fonctionnelles de la cellule. Chaque jour, un adulte produit environ cent milliards de neutrophiles, un chiffre qui illustre l'intensité de cette activité médullaire, finement régulée par des cytokines hématopoïétiques telles que le G-CSF pour les neutrophiles, le GM-CSF, l'IL-3 et surtout l'IL-5 pour les éosinophiles, et l'IL-3 principalement pour les basophiles. Une fois libérées dans le sang périphérique, ces cellules ont une durée de vie brève, de quelques heures pour les neutrophiles à quelques jours pour les éosinophiles et les basophiles, avant de gagner les tissus où elles exercent leurs fonctions effectrices et où elles finissent par mourir, généralement par apoptose, avant d'être éliminées par les macrophages tissulaires.

• Les neutrophiles sont les plus nombreux, représentant 50 à 70 % des leucocytes circulants. Leur noyau polylobé, comptant typiquement de deux à cinq lobes, est un indicateur de leur maturité. Leur cytoplasme contient au moins quatre types de granules : les granules azurophiles ou primaires, contenant la myéloperoxydase, l'élastase, la protéinase 3 et les défensines; les granules spécifiques ou secondaires, renfermant la lactoferrine, le lysozyme et des composants de la NADPH oxydase; les granules à gélatinase ou tertiaires; et les vésicules sécrétoires, riches en récepteurs d'adhésion. Ces cellules sont des phagocytes extrêmement mobiles, capables de quitter rapidement la circulation sanguine pour gagner un foyer infectieux en réponse à des signaux chimiotactiques variés : peptides formylés bactériens, fragments du complément comme le C5a, leucotriène B4, chimiokines telles que l'interleukine-8. Leur migration transendothéliale s'effectue par une cascade d'adhésion impliquant sélectines et intégrines, qui aboutit à leur diapédèse puis à leur déplacement dans le tissu interstitiel le long du gradient chémotactique. Parvenus au contact du pathogène, elles le reconnaissent par leurs récepteurs de l'immunité innée, leurs récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines G et leurs récepteurs du complément, puis le phagocytent dans un phagosome où il sera détruit par la combinaison de mécanismes oxydatifs et non oxydatifs. La flambée respiratoire, assurée par l'assemblage du complexe de la NADPH oxydase, génère l'anion superoxyde puis le peroxyde d'hydrogène, substrat de la myéloperoxydase qui produit l'acide hypochloreux, un oxydant extrêmement puissant. Parallèlement, les granules déversent dans le phagosome leurs protéines antimicrobiennes et leurs enzymes hydrolytiques. En cas de stimulation intense, le neutrophile peut libérer son contenu granulaire dans le milieu extracellulaire ou, ultime sacrifice, expulser des filets d'ADN et de protéines granulaires formant des pièges extracellulaires, les NETs, qui emprisonnent et détruisent les micro-organismes. Si cette puissance microbicide est indispensable à la défense de l'hôte, elle peut aussi se retourner contre lui : l'activation inappropriée des neutrophiles est à l'origine de lésions tissulaires dans de nombreuses pathologies inflammatoires aiguës et chroniques, du syndrome d'ischémie-reperfusion aux vascularites à ANCA en passant par la goutte et la mucoviscidose.

Les éosinophiles, qui constituent 1 à 5 % des leucocytes sanguins, se distinguent par leurs granulations spécifiques comportant un cœur cristalloïde central dense entouré d'une matrice. Ces granules contiennent quatre protéines cationiques majeures : la protéine basique majeure, logée dans le cristalloïde, toxique pour les helminthes et les cellules épithéliales; la protéine cationique de l'éosinophile et la neurotoxine dérivée des éosinophiles, deux ribonucléases aux propriétés cytotoxiques et antivirales; et la peroxydase de l'éosinophile, qui génère de l'acide hypobromeux et d'autres oxydants réactifs. La production et l'activation des éosinophiles sont sous la dépendance prépondérante de l'IL-5, qui contrôle leur prolifération médullaire, leur libération sanguine et leur survie tissulaire. Leur recrutement vers les tissus est orchestré par les éotaxines et le récepteur CCR3, et leur adhésion à l'endothélium fait intervenir l'intégrine VLA-4. La fonction ancestrale de l'éosinophile est la défense contre les parasites pluricellulaires, en particulier les helminthes, contre lesquels il adhère par l'intermédiaire d'anticorps et décharge ses protéines cationiques qui endommagent leur tégument. Cependant, dans les pays industrialisés, cette puissance effectrice est détournée vers des allergènes inoffensifs, et l'éosinophile devient la cellule clé de l'inflammation allergique, notamment dans l'asthme où son infiltration bronchique, la libération de ses protéines et la production de cystéinyl-leucotriènes provoquent des lésions épithéliales, une hyperréactivité bronchique et un remodelage fibreux. L'éosinophile est également impliqué dans l'oesophagite à éosinophiles, les syndromes hyperéosinophiliques avec leurs atteintes cardiaques et neurologiques, et certaines vascularites comme la granulomatose éosinophilique avec polyangéite. Au-delà de ses fonctions agressives, des travaux récents ont révélé des rôles homéostatiques insoupçonnés des éosinophiles résidant dans les tissus adipeux, l'intestin et la glande mammaire, où ils participent à la régulation métabolique, à la maturation immunitaire muqueuse et au développement tissulaire.

• Les basophiles sont les moins abondants des granulocytes, représentant moins de 1 % des globules blancs. Ils libèrent des médiateurs inflammatoires, tels que l'histamine, en réponse à une stimulation antigénique. Les basophiles jouent un rôle dans les réactions allergiques et dans la défense contre les parasites, mais leur fonction précise n'est pas entièrement comprise. sont les plus rares, représentant moins de 1 % des leucocytes circulants. Leur cytoplasme est chargé de larges granulations métachromatiques contenant de l'histamine, des protéoglycanes comme l'héparine, et des protéases. Leur membrane est armée par le récepteur de haute affinité pour les IgE, le FcεRI, qui, lorsqu'il est ponté par un allergène, déclenche une cascade de signalisation aboutissant à une dégranulation explosive avec libération d'histamine, de leucotriènes et de cytokines. Le basophile est ainsi un acteur majeur des réactions d'hypersensibilité immédiate, de l'urticaire au choc anaphylactique. Mais il est également une source précoce et abondante d'IL-4 et d'IL-13, deux cytokines essentielles à la polarisation Th2 de la réponse lymphocytaire et à la commutation isotypique vers les IgE, ce qui le place à l'initiation même de la cascade allergique. Comme l'éosinophile, il participe à la défense antiparasitaire et est impliqué dans diverses pathologies allergiques et inflammatoires chroniques. Les basophiles sont augmentés dans les syndromes myéloprolifératifs, en particulier la leucémie myéloïde chronique, où la basophilie constitue un marqueur de surveillance de la maladie. Le test d'activation des basophiles, mesurant en cytométrie de flux les marqueurs de dégranulation après stimulation allergénique, est devenu un outil diagnostique précieux en allergologie.

La pathologie des granulocytes est riche et variée, touchant aussi bien leur nombre que leur fonction. Les déficits quantitatifs, ou agranulocytoses et neutropénies sévères, exposent à des infections bactériennes et fongiques gravissimes, souvent à point de départ digestif ou respiratoire, et imposent une prise en charge urgente avec isolement protecteur, antibiothérapie à large spectre et administration de G-CSF. Les hyperleucocytoses à granulocytes s'observent au cours des infections aiguës, des syndromes inflammatoires, des nécroses tissulaires, des hémopathies myéloïdes ou des réactions médicamenteuses, et leur interprétation, couplée à l'examen du frottis sanguin, oriente le diagnostic étiologique. Les pathologies fonctionnelles héréditaires des granulocytes, bien que rares, illustrent la spécificité de chaque mécanisme effecteur : la granulomatose septique chronique, par déficit de la NADPH oxydase, abolit la production de dérivés réactifs de l'oxygène et se manifeste par des infections récurrentes à germes catalase-positifs et des granulomes inflammatoires; le déficit d'adhérence leucocytaire, par mutation des intégrines β2, empêche la migration tissulaire des neutrophiles et se traduit par une absence de pus dans les foyers infectieux contrastant avec une hyperleucocytose sanguine majeure; le déficit en myéloperoxydase, souvent latent, peut devenir symptomatique lors d'infections fongiques. Du côté des éosinophiles, les syndromes hyperéosinophiliques, qu'ils soient clonaux, réactionnels ou idiopathiques, peuvent entraîner des atteintes viscérales irréversibles par fibrose tissulaire, particulièrement cardiaque. La découverte fortuite d'une hyperéosinophilie modérée impose une enquête étiologique rigoureuse, dominée par la recherche de parasitoses tissulaires et de causes allergiques ou médicamenteuses.

Les granulocytes représentent ainsi un ensemble cellulaire hétérogène dont l'étude a considérablement évolué depuis les premières descriptions morphologiques du XIX^e siècle. Longtemps cantonnés au rôle de cellules phagocytaires destructrices, ils apparaissent aujourd'hui comme des acteurs sophistiqués de l'immunité, capables d'initier, d'orienter et de résoudre l'inflammation, et dont les fonctions dépassent le cadre strict de la défense anti-infectieuse pour englober la réparation tissulaire, l'homéostasie métabolique et la régulation immunitaire. Leur implication dans un spectre toujours plus large de pathologies, des allergies aux maladies auto-immunes en passant par les cancers et les maladies cardiovasculaires, en fait des cibles thérapeutiques de premier plan. Le développement d'anticorps monoclonaux bloquant l'IL-5 dans l'asthme éosinophile sévère, les inhibiteurs de tyrosine kinase dans les syndromes hyperéosinophiliques avec mutation PDGFRA, ou encore les modulateurs de la réponse oxydative neutrophilique dans les maladies inflammatoires chroniques, illustre la traduction clinique des connaissances fondamentales accumulées sur la biologie de ces cellules. L'exploration de leurs fonctions homéostatiques et de leur plasticité fonctionnelle constitue aujourd'hui un champ de recherche dynamique, dont les retombées thérapeutiques pourraient demain bénéficier à de nombreux patients.