Sur le plan ontogénique, les macrophages ont une double origine qui témoigne de leur complexité. 
 

• Une première population, dite résidente, s'établit dans les tissus au cours du développement embryonnaire. Ces macrophages primitifs dérivent de précurseurs du sac vitellin et du foie foetal, colonisant les organes avant même l'apparition des cellules souches hématopoïétiques définitives dans la moelle osseuse. Ils possèdent une capacité d'auto-renouvellement local et persistent tout au long de la vie adulte, adoptant des phénotypes spécialisés en fonction du microenvironnement dans lequel ils résident. Ainsi, les cellules de Kupffer dans le foie, la microglie dans le système nerveux central, les macrophages alvéolaires dans les poumons, les ostéoclastes dans l'os ou encore les histiocytes du tissu conjonctif partagent tous une origine embryonnaire commune, bien que leurs fonctions soient radicalement adaptées à l'organe qu'ils occupent. 

• La seconde origine provient des monocytes circulants, produits en continu par la moelle osseuse à partir de progéniteurs myéloïdes. En condition physiologique, ces monocytes sont recrutés dans les tissus en faible nombre pour renouveler certains résidents, mais c'est surtout lors d'une inflammation que leur afflux massif se produit. Sous l'influence de signaux chimiotactiques, ils quittent la circulation sanguine, traversent l'endothélium vasculaire par diapédèse et se différencient en macrophages activés, prêts à combattre l'agression.

Au-delà de leur fonction de nettoyage, les macrophages sont des cellules présentatrices d'antigène. Ils possèdent les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II, qu'ils expriment de façon constitutive ou après activation. Après avoir digéré un pathogène, ils peuvent charger des fragments peptidiques sur ces molécules et les exposer à leur surface, afin de les présenter aux lymphocytes T CD4 auxiliaires. Cette interaction fournit les signaux de co-stimulation nécessaires à l'activation complète des lymphocytes T, établissant un pont fondamental entre l'immunité innée et l'immunité adaptative. Toutefois, à la différence des cellules dendritiques, les macrophages activent préférentiellement des lymphocytes T mémoires ou effecteurs présents sur le site inflammatoire, contribuant ainsi à amplifier la réponse locale plutôt qu'à initier une réponse naïve dans les ganglions lymphatiques.

La plasticité phénotypique des macrophages est un concept central pour comprendre leur versatilité. Schématiquement, on distingue deux grands pôles d'activation, bien que la réalité in vivo soit un continuum de profils intermédiaires. 

• L'activation classique, ou polarisation M1, est induite par l'interféron-gamma seul ou combiné à des agonistes de TLR comme le lipopolysaccharide bactérien. Les macrophages M1 ont une activité microbicide et tumoricide puissante, sécrètent de grandes quantités de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-alpha, l'interleukine-1 bêta et l'interleukine-12, et favorisent la réponse immunitaire de type Th1. Ils sont des acteurs clés de la défense contre les bactéries intracellulaires et les virus, mais leur hyperactivation non contrôlée peut engendrer des lésions tissulaires et des pathologies inflammatoires chroniques. 

• L'activation alternative, ou polarisation M2, est déclenchée par des cytokines comme l'interleukine-4 et l'interleukine-13, produites notamment par les lymphocytes Th2 et les granulocytes éosinophiles. Les macrophages M2 participent à la lutte contre les infections parasitaires, au remodelage de la matrice extracellulaire, à l'angiogenèse et à la résolution de l'inflammation. Ils libèrent des facteurs anti-inflammatoires comme l'interleukine-10 et le TGF-bêta, attirent les fibroblastes et orchestrent le dépôt de collagène, jouant un rôle déterminant dans la cicatrisation des plaies. 

La sécrétion de cytokines et de chimiokines confère aux macrophages une véritable fonction de chef d'orchestre de l'inflammation. Ils sont souvent les premiers à détecter une agression et à émettre des signaux d'alerte qui déclenchent la vasodilatation locale, l'augmentation de la perméabilité vasculaire et le recrutement d'autres leucocytes, notamment les neutrophiles. Plus tard, ils coordonnent la transition vers la phase de résolution en produisant des médiateurs lipidiques spécialisés comme les lipoxines, les résolvines et les protectines, qui stoppent l'afflux de cellules inflammatoires et stimulent l'efferocytose, c'est-à-dire l'élimination des neutrophiles apoptotiques. Cette ingestion silencieuse des cellules mortes évite la libération de contenus cytotoxiques et induit un phénotype réparateur chez le macrophage, illustrant parfaitement leur rôle pivot dans le retour au calme.

Dans les pathologies chroniques, les macrophages sont des acteurs incontournables. Au sein de la plaque d'athérome, les macrophages alvéolaires ou dérivés des monocytes absorbent des lipoprotéines oxydées par l'intermédiaire de leurs récepteurs éboueurs et se transforment en cellules spumeuses, contribuant à la croissance de la plaque et à son instabilité. Dans le tissu adipeux des personnes obèses, les macrophages résidents passent d'un profil anti-inflammatoire à un profil pro-inflammatoire, sécrétant des cytokines qui aggravent l'insulino-résistance et l'inflammation systémique de bas grade. Leur rôle est également central dans les tumeurs solides, où les macrophages associés aux tumeurs (TAM) adoptent souvent un phénotype proche du M2. Loin d'éliminer les cellules cancéreuses, ils sécrètent des facteurs de croissance, des enzymes protéolytiques et des molécules immunosuppressives qui facilitent l'invasion tumorale, l'angiogenèse et la formation de métastases. Ce constat a ouvert la voie à des stratégies thérapeutiques visant à reprogrammer ces TAM vers un phénotype M1, ou à bloquer leur recrutement dans la masse tumorale.

Sur le plan de l'identification et de l'étude, les macrophages se caractérisent par l'expression de marqueurs membranaires spécifiques. Chez l'humain, le CD14, le CD68 et le CD163 sont couramment utilisés pour les repérer en immunohistochimie ou en cytométrie en flux, le CD163 étant plutôt associé au phénotype M2. L'expression du récepteur de haute affinité pour le fragment Fc des IgG, CD64, et celle du récepteur du LPS, CD14, témoignent de leur capacité à reconnaître les complexes immuns et les bactéries. L'arsenal des récepteurs de surface permet non seulement la phagocytose, mais aussi la reconnaissance de signaux de l'environnement : récepteurs aux cytokines, récepteurs de mort cellulaire, récepteurs d'adhésion et récepteurs aux composants de la matrice extracellulaire. Cette diversité rend chaque macrophage capable d'interpréter simultanément de multiples signaux et d'adapter sa réponse fonctionnelle avec une précision qui dépasse la simple dichotomie M1/M2.

L'importance des macrophages en physiopathologie se reflète aussi dans les maladies de surcharge lysosomale, où un défaut génétique d'une enzyme lysosomale conduit à une accumulation de substrats non dégradés dans les phagocytes, entraînant des dysfonctionnements tissulaires sévères, comme dans la maladie de Gaucher. Ils sont également des cibles privilégiées de certains agents infectieux qui ont développé des stratégies pour survivre et se multiplier à l'intérieur même de ces cellules : Mycobacterium tuberculosis inhibe la fusion phagosome-lysosome, tandis que Leishmania résiste à l'acidification et aux enzymes, détournant la niche même destinée à les détruire.

La maintenance des macrophages tissulaires repose sur des facteurs de transcription spécifiques dont le microenvironnement contrôle l'expression. La microglie dépend du facteur TGF-bêta et du récepteur CSF1R, les macrophages alvéolaires nécessitent le GM-CSF, et les cellules de Kupffer sont sous la dépendance du couple Nrf2/Bach1. L'identification de ces niches locales a permis de comprendre pourquoi, malgré des origines embryonnaires communes, ces populations affichent des transcriptomes et des fonctions aussi divergents, et pourquoi des altérations de ces signaux peuvent entraîner des pathologies spécifiques d'organes.