Sur le plan morphologique, les lymphocytes sont les plus petits des globules blancs, mesurant de 7 à 15 micromètres de diamètre pour les formes matures au repos. Au frottis sanguin coloré au May-Grünwald-Giemsa, ils se présentent comme des cellules rondes à noyau volumineux, dense, occupant la majeure partie du volume cellulaire, avec une chromatine en mottes et un cytoplasme réduit, modérément basophile, souvent dépourvu de granulations visibles. Les lymphocytes circulants sont majoritairement des petites cellules quiescentes, mais l'activation antigénique entraîne une transformation lymphoblastique avec augmentation de la taille, du cytoplasme et apparition d'un nucléole, traduisant une intense activité de synthèse protéique. La population lymphocytaire sanguine normale chez l'adulte représente environ 20 à 40 % des leucocytes, soit un chiffre absolu de 1,0 à 4,0 g/l, mais la grande majorité des lymphocytes de l'organisme réside dans les organes lymphoïdes secondaires, ganglions, rate, tissus lymphoïdes associés aux muqueuses, et dans les tissus périphériques.

Les lymphocytes constituent un ensemble de sous-populations fonctionnellement et phénotypiquement distinctes, que l'on ne peut différencier sur la simple morphologie et qui nécessitent des techniques d'immunophénotypage pour être identifiées. Les trois grandes catégories sont les lymphocytes T, les lymphocytes B et les cellules tueuses naturelles ou lymphocytes NK, auxquelles on peut ajouter les lymphocytes NKT et les cellules lymphoïdes innées. 

• Les lymphocytes B sont responsables de la production d'anticorps, qui sont des protéines spécifiques qui ciblent et neutralisent les agents pathogènes, tels que les bactéries et les virus. Les lymphocytes B sont essentiels pour l'immunité humorale.

• Les lymphocytes T jouent un rôle central dans l'immunité cellulaire. Ils reconnaissent et détruisent les cellules infectées par des agents pathogènes, comme les cellules infectées par des virus. Ils sont également impliqués dans la régulation de la réponse immunitaire.

• Les cellules tueuses naturelles (NK)  ont la capacité de détecter et de détruire les cellules anormales ou infectées par des virus sans nécessiter une activation préalable, contrairement aux lymphocytes T. Les cellules NK sont importantes pour la réponse immunitaire innée.

La maturation des lymphocytes T dans le thymus constitue un processus complexe de sélection visant à générer un répertoire de cellules capables de reconnaître une immense diversité d'antigènes étrangers tout en tolérant les antigènes du soi. Les thymocytes immatures, qui n'expriment initialement ni le CD4 ni le CD8, subissent un réarrangement aléatoire des gènes codant pour le récepteur T, ou TCR, grâce à l'action des recombinases RAG-1 et RAG-2. Cette recombinaison somatique V(D)J permet de générer une diversité de l'ordre de 10⁹ à 10¹² spécificités différentes à partir d'un nombre limité de segments géniques. Les thymocytes exprimant un TCR fonctionnel subissent ensuite une sélection positive dans le cortex thymique, où seules les cellules dont le TCR interagit avec une affinité suffisante avec les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité, le CMH, portées par les cellules épithéliales thymiques, survivent et se différencient en simples positifs CD4 ou CD8 selon qu'elles reconnaissent respectivement le CMH de classe II ou de classe I. Cette étape assure la restriction de la reconnaissance antigénique par le CMH du soi. La sélection négative, qui a lieu principalement dans la médullaire thymique, élimine par apoptose les thymocytes dont le TCR reconnaît avec une trop forte affinité des complexes CMH-peptide du soi, grâce à la présentation des auto-antigènes par les cellules dendritiques et les cellules épithéliales médullaires exprimant le facteur de transcription AIRE. Ce processus d'éducation thymique est fondamental pour établir la tolérance centrale et prévenir l'auto-immunité. À l'issue de cette maturation, les lymphocytes T naïfs, exprimant soit CD4 soit CD8, quittent le thymus et rejoignent les organes lymphoïdes secondaires.

Les lymphocytes B achèvent quant à eux l'essentiel de leur maturation dans la moelle osseuse, où ils réarrangent les gènes d'immunoglobulines pour produire un récepteur B, ou BCR, qui est une immunoglobuline de surface monomérique, le plus souvent une IgM ou une IgD. Le réarrangement des chaînes lourde puis légère permet la génération d'un vaste répertoire de spécificités. La sélection négative dans la moelle élimine ou rend anergiques les lymphocytes B autoréactifs, bien que certains puissent échapper à cette tolérance centrale et nécessitent des mécanismes de tolérance périphérique. Les lymphocytes B immatures quittent la moelle, gagnent la rate où ils achèvent leur maturation en passant par les stades transitionnels, et deviennent des lymphocytes B naïfs folliculaires ou de la zone marginale, prêts à reconnaître l'antigène. Les lymphocytes B folliculaires recirculent entre le sang et les follicules des organes lymphoïdes secondaires, tandis que les lymphocytes B de la zone marginale splénique assurent une réponse rapide aux antigènes polysaccharidiques des bactéries encapsulées.

Le récepteur de l'antigène des lymphocytes T, le TCR, est une structure hétérodimérique constituée dans la majorité des cas d'une chaîne alpha et d'une chaîne bêta, une minorité de lymphocytes T exprimant un TCR gamma-delta. Il est associé au complexe CD3, composé des chaînes gamma, delta, epsilon et zêta, qui assure la transduction du signal d'activation. Le TCR ne reconnaît pas l'antigène sous sa forme native, mais un fragment peptidique présenté par une molécule du CMH à la surface d'une cellule présentatrice d'antigène. Les lymphocytes T CD4 reconnaissent les peptides de 12 à 25 acides aminés présentés par les molécules du CMH de classe II, exprimées principalement par les cellules dendritiques, les macrophages et les lymphocytes B. Les lymphocytes T CD8 reconnaissent des peptides plus courts, de 8 à 10 acides aminés, présentés par les molécules du CMH de classe I, présentes sur la quasi-totalité des cellules nucléées de l'organisme. Les corécepteurs CD4 et CD8 se lient respectivement aux domaines invariants du CMH de classe II et de classe I, stabilisant l'interaction TCR-CMH et rapprochant la kinase Lck associée à ces corécepteurs du complexe CD3 pour amplifier le signal. La reconnaissance de l'antigène par le TCR constitue le premier signal d'activation lymphocytaire, mais un deuxième signal de costimulation est nécessaire pour induire une réponse complète et éviter l'anergie. Pour les lymphocytes T naïfs, cette costimulation est apportée principalement par l'interaction entre la molécule CD28 du lymphocyte T et les molécules B7.1 (CD80) et B7.2 (CD86) exprimées par la cellule présentatrice d'antigène activée.

Le BCR des lymphocytes B est une immunoglobuline transmembranaire associée aux chaînes de signalisation Ig-alpha (CD79a) et Ig-bêta (CD79b). Il peut reconnaître l'antigène sous sa forme native, qu'il s'agisse de protéines, de polysaccharides, de lipides ou d'acides nucléiques, sans nécessité de présentation par le CMH. L'engagement du BCR par un antigène multivalent peut activer directement le lymphocyte B, mais la réponse la plus efficace repose sur l'aide apportée par les lymphocytes T auxiliaires dans le cadre d'une réponse thymodépendante. Dans ce cas, le lymphocyte B internalise l'antigène, le dégrade et en présente des peptides sur ses molécules du CMH de classe II aux lymphocytes T CD4 spécifiques, qui en retour fournissent des signaux de costimulation, notamment via le CD40 ligand interagissant avec le CD40 du lymphocyte B, et sécrètent des cytokines comme l'interleukine-4 et l'interleukine-21, indispensables à la prolifération et à la différenciation lymphocytaire B. Cette collaboration T-B, qui se déroule dans les organes lymphoïdes secondaires, conduit à la formation de centres germinatifs où se produisent la commutation isotypique, qui change la classe d'immunoglobuline produite, et l'hypermutation somatique, qui augmente l'affinité du BCR pour l'antigène, un processus de maturation d'affinité. Les lymphocytes B sélectionnés se différencient alors en plasmocytes sécréteurs d'anticorps ou en lymphocytes B mémoire à longue durée de vie.

Les fonctions effectrices des lymphocytes T sont directement déterminées par la nature de leur corécepteur et par le profil de cytokines qu'ils produisent. Les lymphocytes T CD8, également appelés lymphocytes T cytotoxiques, sont spécialisés dans l'élimination des cellules infectées par des virus ou des bactéries intracellulaires, ainsi que des cellules tumorales. Après activation, ils se polarisent vers leur cible, libérant de façon vectorielle des granules lytiques contenant de la perforine, qui forme des pores dans la membrane de la cellule cible, et des granzymes, en particulier le granzyme B, une sérine protéase qui, introduite dans la cellule cible, déclenche l'apoptose par clivage des caspases. Les lymphocytes T CD8 expriment également le ligand de Fas (FasL), qui peut induire l'apoptose des cellules exprimant le récepteur Fas. Les lymphocytes T CD4, dits auxiliaires ou helpers, orchestrent la réponse immunitaire adaptative en sécrétant un ensemble de cytokines. La sous-population Th1, induite par l'IL-12 et l'IFN-gamma, produit de l'IFN-gamma et du TNF-bêta, activant les macrophages pour détruire les pathogènes intracellulaires et soutenant la cytotoxicité CD8. La sous-population Th2, favorisée par l'IL-4, sécrète de l'IL-4, de l'IL-5 et de l'IL-13, essentielles à la défense contre les parasites extracellulaires, à l'activation des éosinophiles et des mastocytes, et à la commutation isotypique vers les IgE. La sous-population Th17, sous la dépendance du TGF-bêta et de l'IL-6, produit de l'IL-17 et de l'IL-22, impliquées dans la défense contre les bactéries extracellulaires et les champignons, ainsi que dans la pathogenèse de nombreuses maladies auto-immunes et inflammatoires. Les lymphocytes T régulateurs, ou Treg, identifiés par l'expression du facteur de transcription FoxP3 et de CD25, exercent une activité suppressive sur les autres lymphocytes T et B, contribuant au maintien de la tolérance périphérique et à la limitation des réponses immunitaires excessives. D'autres populations de lymphocytes T CD4, comme les lymphocytes T folliculaires helpers (Tfh), spécialisés dans l'aide aux lymphocytes B dans les centres germinatifs, ou les lymphocytes Th9, viennent compléter cette diversité fonctionnelle.

Les lymphocytes B effecteurs, une fois différenciés en plasmocytes, sont de véritables usines à anticorps, produisant plusieurs milliers de molécules d'immunoglobulines par seconde. Les anticorps sécrétés exercent leurs fonctions effectrices par plusieurs mécanismes. La neutralisation empêche les toxines et les virus de se fixer à leurs récepteurs cellulaires. L'opsonisation par les IgG et les fragments du complément facilite la phagocytose par les macrophages et les neutrophiles. L'activation du complément par la voie classique, initiée par la fixation du C1q sur les complexes immuns, conduit à la lyse directe des bactéries à Gram négatif et à l'opsonisation par C3b. La cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps, ou ADCC, est assurée par les cellules NK reconnaissant les cellules cibles recouvertes d'IgG via leur récepteur CD16. Les IgM, produites lors de la réponse primaire, sont particulièrement efficaces pour activer le complément, tandis que les IgG représentent l'isotype majeur de la réponse secondaire et assurent l'immunité du nouveau-né par leur transfert transplacentaire. Les IgA dimériques, sécrétées au niveau des muqueuses, constituent la première barrière immunitaire contre les pathogènes inhalés et ingérés. Les IgE, présentes à l'état de traces, se lient aux récepteurs de haute affinité des mastocytes et des basophiles et sont responsables des réactions d'hypersensibilité immédiate et de la défense contre les helminthes.

Les cellules NK, bien que dépourvues de récepteur d'antigène spécifique, possèdent une capacité cytotoxique innée et jouent un rôle précoce dans la défense antivirale et antitumorale. Elles se caractérisent par l'expression de CD56 et l'absence de CD3. Leur activation est régie par un équilibre entre des signaux activateurs et inhibiteurs issus de récepteurs de surface. Les récepteurs inhibiteurs, comme les KIR et le CD94/NKG2A, reconnaissent les molécules du CMH de classe I, dont la diminution ou la perte à la surface des cellules infectées ou tumorales, phénomène appelé missing self, lève l'inhibition et déclenche la cytotoxicité. Les récepteurs activateurs, comme NKG2D, reconnaissent des ligands de stress induits par l'infection ou la transformation. La cytotoxicité des cellules NK, similaire à celle des lymphocytes T CD8, fait appel à la perforine et aux granzymes. Les cellules NK produisent également de grandes quantités d'IFN-gamma, contribuant à l'activation des macrophages et à l'orientation de la réponse adaptative.

L'une des propriétés les plus remarquables des lymphocytes T et B est leur capacité à générer des cellules mémoire à longue durée de vie après une première rencontre avec l'antigène. Ces lymphocytes mémoire, plus nombreux que les précurseurs naïfs initiaux, répondent plus rapidement et plus intensément lors d'une réexposition au même antigène, assurant une protection durable, souvent à vie pour certaines infections. Les lymphocytes T mémoire se déclinent en plusieurs sous-types, dont les lymphocytes mémoire centraux, exprimant le CD62L et le CCR7, qui résident dans les organes lymphoïdes et prolifèrent abondamment lors de la réactivation, et les lymphocytes mémoire effecteurs, dépourvus de ces marqueurs, qui patrouillent les tissus périphériques et exercent une fonction effectrice immédiate. Les lymphocytes T résidents mémoires, ou TRM, s'établissent durablement dans les tissus, notamment la peau et les muqueuses, sans recirculer, et constituent une première ligne de défense locale. Les lymphocytes B mémoire persistent dans les organes lymphoïdes et se différencient rapidement en plasmocytes sécréteurs d'anticorps de haute affinité. Cette mémoire immunologique est le fondement de la vaccination, qui mime une primo-infection sans provoquer la maladie et confère une protection contre l'agent pathogène correspondant.

Le développement, l'homéostasie et la fonction des lymphocytes sont dépendants d'un réseau complexe de cytokines. L'IL-7 est indispensable à la survie et à l'expansion homéostatique des lymphocytes T naïfs et mémoire. L'IL-2, produite de façon autocrine par les lymphocytes T activés, soutient leur prolifération et la différenciation des Treg. L'IL-4 et l'IL-21 sont essentielles aux lymphocytes B dans les centres germinatifs. L'IL-15 est critique pour la survie et la prolifération des cellules NK et des lymphocytes T CD8 mémoire. La lymphopénie, quelle qu'en soit la cause, déclenche une expansion homéostatique des lymphocytes restants pour rétablir un nombre adéquat de cellules, processus qui peut être associé à une perte de la tolérance et au développement de manifestations auto-immunes.

La pathologie lymphocytaire est extrêmement vaste. Les déficits immunitaires primitifs touchant la lignée lymphoïde entraînent des tableaux cliniques sévères, le plus connu étant le déficit immunitaire combiné sévère, ou SCID, où l'absence de lymphocytes T et parfois B et NK expose aux infections opportunistes mortelles dès les premiers mois de vie. Des mutations dans le gène de la chaîne gamma commune du récepteur de l'IL-2, dans les recombinases RAG, dans l'ADA ou dans de nombreux autres gènes rendent compte de cette hétérogénéité génétique. Les déficits sélectifs en lymphocytes B se manifestent par une agammaglobulinémie ou une hypogammaglobulinémie, comme l'agammaglobulinémie de Bruton par mutation de la tyrosine kinase Btk, avec infections bactériennes récurrentes. Le syndrome de DiGeorge, par anomalie du développement thymique, entraîne une lymphopénie T de sévérité variable. Les déficits immunitaires secondaires, notamment induits par le VIH qui infecte et détruit les lymphocytes T CD4, par les traitements immunosuppresseurs, les chimiothérapies ou la malnutrition, sont beaucoup plus fréquents et partagent la susceptibilité aux infections opportunistes et aux lymphomes.

À l'opposé du spectre, les proliférations lymphocytaires malignes constituent un groupe majeur d'hémopathies. Les leucémies aiguës lymphoblastiques sont des proliférations de précurseurs lymphoïdes bloqués à un stade précoce de différenciation, touchant préférentiellement l'enfant et le sujet âgé, avec des sous-types B et T selon l'immunophénotype. Les lymphomes, tumeurs développées à partir de lymphocytes matures dans les organes lymphoïdes secondaires, forment une classification complexe fondée sur l'origine cellulaire et les altérations moléculaires. Les lymphomes B regroupent des entités variées, du lymphome diffus à grandes cellules B au lymphome de Hodgkin, en passant par le lymphome folliculaire, le lymphome du manteau, la leucémie lymphoïde chronique et le myélome multiple, ce dernier correspondant à une prolifération plasmocytaire médullaire. Les lymphomes T sont plus rares et incluent les lymphomes T périphériques, les leucémies/lymphomes T de l'adulte associés au virus HTLV-1, et les lymphomes cutanés comme le mycosis fongoïde. Les cellules NK peuvent être à l'origine de leucémies agressives. La compréhension des anomalies génétiques et des voies de signalisation dérégulées dans ces pathologies a conduit au développement de thérapies ciblées, anticorps monoclonaux, inhibiteurs de kinases, immunothérapies par cellules CAR-T, qui redirigent des lymphocytes T modifiés contre des antigènes tumoraux, et inhibiteurs de points de contrôle immunitaire qui restaurent la fonction des lymphocytes T épuisés au sein des tumeurs.

Les lymphocytes sont également les principaux responsables des pathologies auto-immunes et inflammatoires chroniques, où une rupture de la tolérance au soi conduit à l'activation inappropriée de lymphocytes T et B autoréactifs. Dans la polyarthrite rhumatoïde, des lymphocytes T CD4 activés et des lymphocytes B produisant des auto-anticorps dirigés contre des peptides citrullinés ou des IgG, le facteur rhumatoïde, infiltrent la membrane synoviale. Le lupus érythémateux systémique est caractérisé par une hyperactivité lymphocytaire B avec production d'anticorps antinucléaires et une aide aberrante des lymphocytes T autoréactifs. Le diabète de type 1 résulte d'une destruction auto-immune des cellules bêta pancréatiques par des lymphocytes T CD8 cytotoxiques. La sclérose en plaques implique une infiltration du système nerveux central par des lymphocytes T autoréactifs et des macrophages. Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, maladie de Crohn et rectocolite hémorragique, associent une dérégulation des réponses lymphocytaires T effectrices et régulatrices vis-à-vis du microbiote intestinal. Ces maladies sont traitées par des immunosuppresseurs, des corticoïdes, des biothérapies ciblant les cytokines, les molécules de costimulation ou déplétant sélectivement les lymphocytes, comme les anticorps anti-CD20 ciblant les lymphocytes B, qui ont transformé le pronostic de nombreuses affections.

Les lymphocytes participent par ailleurs à l'homéostasie tissulaire dans des conditions physiologiques. Les lymphocytes T résidents des muqueuses et de la peau contribuent à la surveillance immunitaire et à la réparation tissulaire. Les lymphocytes T gamma-delta, présents en abondance dans les épithéliums, reconnaissent des antigènes non peptidiques, des phospholipides, des phosphoantigènes bactériens ou des protéines de stress, et jouent un rôle de sentinelle à l'interface entre immunité innée et adaptative. Les lymphocytes B régulateurs, sécréteurs d'IL-10, modulent l'inflammation.