Dans son second voyage, Christophe Colomb découvrit, le 4 novembre 1493, la Guadeloupe, presque en même temps que les îles qui l'entourent : la Désirade, Marie-Galante (Maria Galanda, du nom de sa corvette), les Saintes (los Santos, en souvenir de la Toussaint) et la Dominique (le jour de sa découverte, 3 novembre, étant un dimanche). Le nom de Guadeloupe (Guadalupe) avait été donné comme accomplissement d'une promesse que Colomb avait faite aux moines du couvent de Notre-Dame de Guadalupe, en Estrémadure, d'appeler ainsi, en l'honneur de leur patronne, l'une des terres qu'il découvrirait. Le nom indigène de l'île, habitée par les Caraïbes, était Turuqueira. Colomb revint visiter la Guadeloupe en avril 1496. En 1515, Ponce de Léon et ses gens furent massacrés et repoussés, et, en 1523, des missionnaires français eurent le même sort. Pendant plus d'un siècle encore, les naturels restèrent les seuls maîtres. 

En 1625, vint un Français aventureux, le sieur d'Esnambuc; il obtint de Richelieu l'autorisation de créer une compagnie des ÃŽles d'Amérique; il eut à disputer le terrain aux Espagnols et aux Anglais, qui le lui abandonnèrent, et finalement, en 1637, il céda ses droits aux capitaines L'Olive et Duplessis. Ceux-ci jetèrent les fondements de Basse-Terre, puis le premier, resté seul chef, après la mort de son collègue, fit une guerre acharnée aux indigènes et les chassa de l'île. Mais la misère s'ensuivit, car les bras pour le travail manquèrent. En 1640, un nouveau gouverneur, Aubert, sut ramener les Caraïbes et inaugurer une ère de prospérité. De nombreux colons arrivèrent; aux cultures de tabac, de coton et de vivres, Aubert ajouta celle plus rémunératrice de la canne à sucre. Il fut remplacé, dès 1643, par Houël, qui eut l'idée de faire venir de France bon nombre de filles à marier, ce qui augmenta et fixa la population blanche. Malgré l'extension de la culture de la canne par suite de l'arrivée de Hollandais chassés du Brésil (1653), la situation des administrateurs les obligea de vendre leurs propriétés à l'Etat, en 1663. 

Les Antilles furent réunies au domaine de la couronne en 1674. La dépendance dans laquelle la Guadeloupe se trouvait (depuis 1668) de la Martinique, entrava son développement. Peu de temps après la promulgation du Code noir (1685), les Anglais firent une première tentative sur la Guadeloupe. Ils s'emparèrent de Marie-Galante (1690) et vinrent attaquer Basse-Terre, mais ils furent repoussés, et il en fut de même en 1703. En 1727, la culture du café fut introduite à la Guadeloupe. 

La situation devint grave lors de la guerre de Sept Ans (1756). L'escadre de l'amiral Moore se présenta, en janvier 1759, devant Basse-Terre. La citadelle se rendit bientôt; puis les colons et les soldats français, malgré leur résistance courageuse dans l'intérieur de l'île, durent se soumettre à une capitulation, d'ailleurs honorable. Le traité de Paris, si désavantageux pour la France (1763), se trouva marquer une ère nouvelle favorable pour la Guadeloupe : c'est cette année qu'elle échappa à la suzeraineté de la Martinique et que fut fondée la ville de Pointe-à-Pitre. Pendant la guerre de l'Indépendance, en vue des Saintes fut défait le comte de Grasse (12 avril 1782). Malgré ces guerres, malgré les terribles ouragans de 1766, de 1776, et d'autres encore, les cultures s'étendaient, la population augmentait. En 1790, il y avait plus de 107 000 individus. 

La Révolution causa une grande perturbation dans la colonie, excitant les rivalités des créoles blancs et des gens de couleur, et la guerre civile éclata. Les Anglais profitèrent de ces discordes pour s'emparer de l'île et de ses dépendances (21 avril 1794). Au mois de juin arriva l'expédition envoyée par le comité de Salut public, avec les deux commissaires de la Convention, Chrétien et Victor Hugues, amenant 1150 hommes. Par des prodiges de valeur, ils parvinrent à chasser les Anglais, au nombre de 8000. Le commissaire Chrétien avait été tué dès le commencement. Hugues, resté seul, fit appel au courage des esclaves pour conquérir leur liberté, et organisa des milices locales, en prévision d'un retour offensif des Anglais, qui ne tardèrent pas, en effet, à reparaître. La lutte recommença; le général anglais Graham fut obligé de capituler. Ces milices avaient fait si bien leur devoir que Victor Hugues les accrut de tous les hommes valides, et non seulement mit par là la colonie en état de braver toute insulte, mais encore put reprendre sur les Anglais l'île de Sainte-Lucie et organiser une guerre de course funeste au commerce britannique. Cependant, ces soldats noirs furent de nouveau livrés à leurs anciens maîtres : l'esclavage fut rétabli par Napoléon Bonaparte, sous le Consulat (20 mai 1802). Ceux qui résistaient furent massacrés; le général Richepanse parvint ainsi à mâter l'île. 

A la suite de la rupture de la paix d'Amiens, les Anglais recommencèrent leurs attaques. L'amiral Cochrane s'empara successivement de Marie-Galante (1808), des Saintes (1809) et de la Guadeloupe (février 1810). La Guadeloupe, cédée le 3 mars 1813 par les Anglais à la Suède, fut rendue à la France le 30 mai 1814. Les Anglais la reprirent de nouveau pendant les Cent-Jours, le 10 août 1815, et la restituèrent le 25 juillet 1816, époque depuis laquelle elle n'a cessé d'être française. La Restauration y rétablit les choses telles qu'elles étaient avant 1789, puis y imposa un régime, dit des ordonnances (1827-1828). Le gouvernement de Juillet avait préparé l'abolition de l'esclavage, lorsque la révolution de 1848 arriva. Comme elle rendit immédiatement la liberté aux esclaves, la Guadeloupe, surprise par cette mesure, souffrit tout d'abord, du moins du point de vue économique; l'exportation du sucre tomba de moitié, mais dix ans plus tard, grâce à l'immigration surtout, elle s'était relevée, et le mouvement des affaires était même supérieur à celui de 1848. C'est en 1849 que la première élection législative eut lieu à la Guadeloupe. Cette colonie, malgré les épreuves de toutes sortes, tremblements de terre, ouragans, épidémies, incendies, qui la frappent régulièrement, montre une grande vitalité et n'a cessé de se développer jusqu'à la fin du XIX^e siècle. Comme les autres colonies à sucre, elle subit alors une crise économique grave. (Ch. Delavaud).

Parmi les personnages marquants qui ont vu le jour à la Guadeloupe on citera : les généraux Dugommier (1736-1794); Gobert (1769-1808); le chevalier de Saint-George (1745-1801); Barbès (1809-1870); le pédagogue Bébian (1789-1834); les poètes : Léonard (1744-1793); Campenon (1772-1843); le peintre Lethière (1760-1832) ; le journaliste Privat d'Anglemont (1820-1859); l'auteur dramatique Dumanoir (pseudonyme de Pinel) (1806-1865).

Comme d'autres colonies françaises, la Guadeloupe participe à la Première Guerre mondiale. De nombreux Guadeloupéens sont envoyés sur le front européen, et l'île, comme la Martinique, contribue également par des ressources agricoles et économiques. L'entre-deux-guerres voit l'apparition de mouvements pour l'amélioration des conditions sociales et politiques. Les syndicats et les organisations ouvrières gagnent en importance, réclamant des réformes et des droits pour les travailleurs.

Pendant la Seconde Guerre mondiale, la Guadeloupe est sous le régime de Vichy. Cependant, des mouvements de résistance s'y forment et, en 1943, l'île passe sous le contrôle des Forces Françaises Libres. La guerre a des impacts économiques significatifs, en exacerbant les conditions de vie difficiles pour la population.

En 1946, la Guadeloupe devient un département d'outre-mer (DOM) de la France. La départementalisation vise à améliorer les infrastructures, l'éducation et la santé, tout en intégrant davantage l'île dans le système administratif français. De fait, les années 1950 et 1960 voient une modernisation accrue, avec des investissements dans les infrastructures, l'éducation et la santé. Cependant, des disparités économiques et sociales persistent.Des mouvements pour une plus grande autonomie ou indépendance émergent. Ils dénoncent les inégalités et la dépendance économique de l'île vis-à-vis de la France. Des figures comme Henri Bangou et Gerty Archimède jouent des rôles importants dans ces luttes.

L'économie guadeloupéenne se diversifie à partir des années 1970, avec un accent mis sur le tourisme, l'agriculture (notamment la banane), et les services. Cependant, l'île reste confrontée à des défis économiques tels que le chômage et la dépendance aux importations. Des politiques engagées localement mettent l'accent sur l'amélioration de l'éducation et la promotion de la culture créole. La langue créole gagne en reconnaissance et est de plus en plus utilisée dans les médias et l'éducation.

En 2009, une grève générale paralyse l'île pendant 44 jours. Elle est organisée par le collectif Liyannaj Kont Pwofitasyon (LKP), dirigé par Elie Domota. Les grévistes protestent contre le coût de la vie élevé et les inégalités économiques. Ils obtiennent finalement des concessions du gouvernement français. Les débats sur l'autonomie et l'indépendance se poursuivent, avec des mouvements politiques et sociaux réclamant une plus grande autonomie pour la gestion des affaires locales.

L'île est régulièrement confrontée à des ouragans et des tremblements de terre, nécessitant des efforts continus pour améliorer les infrastructures et les systèmes de gestion des crises. Elle fait  face aussi aux défis posés par la gestion des ressources naturelles, la protection de la biodiversité et les effets du changement climatique. La pandémie de covid-19, comme partout ailleurs, a eu des impacts significatifs sur la santé publique et l'économie de la Guadeloupe. Elle a exacerbé aussi les défis sociaux et économiques existants. La crise du chlordécone, un pesticide ayant contaminé les sols et les eaux de l'île depuis des décennies, reste un enjeu majeur de santé publique et de justice sociale en Guadeloupe comme en Martinique.