Son cours moyen, de Genève à Lyon, sépare le Jura (à droite, département de l'Ain), des Alpes (à gauche, département de la Haute-Savoie, de la Savoie, de l'Isère) : c'est là que se trouvent, à Bellegarde, la soi-disant perte du Rhône et le trop peu connu défilé qui forme entre Bellegarde et Seyssel un véritable et grandiose caillou, creux de 50 à 100 m et parfois large de 20 m à peine; puis, un peu plus bas, le rétrécissement, fort pittoresque aussi, de Pierre-Chatel; bien avant Lyon, le fleuve se calme et s'étale entre des rives basses parmi des multitudes d'îles (3 km de largeur à Miribel).

Le Rhône se grossit à droite, de l'Ain et de la Saône qui drainent la Franche-Comté et la Bourgogne; à gauche, de l'Arve qui lui apporte les neiges du mont Blanc, du Fier (lac d'Annecy), du Guiers et du canal de Savières (lac du Bourget), de la Bourbre. 
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Le Rhône, à Vienne (Isère). © Photo : Serge. Jodra, 2013.

De Lyon (largeur du fleuve, 250 à 300 m) à la mer, le cours inférieur est relativement assez rapide, entre les Cévennes (à droite, département du Rhône, de la Loire, de l'Ardèche, du Gard) et les Alpes (à gauche, département de l'Isère, de la Drôme, du Vaucluse, des Bouches-du-Rhône). 

Ses grands affluents cévénols sont le Gier, le Doux, l'Erieux, l'Ouvèze, l'Ardèche, le Cèze, le Gard; ceux alpestres, l'Isère, la Drôme, le Roubion, l'Eygues, la Sorgue (Vaucluse) (largeur du fleuve, 500 m), la Durance; Vienne, Valence, Montélimar, Avignon, Tarascon, Arles sont les grandes villes de ses bords. Au-dessus d'Arles, le Rhône se bifurque pour enserrer, entre les branches (grand Rhône, petit Rhône, Rhône mort, Rhône vif) d'un vaste delta, l'île de la Camargue (75.000 hectares), dont les prés salés, les rares castors et les boeufs sauvages ont laissé en partie la place à l'invasion des vignobles prospères qui s'y développent à souhait; mais la Camargue garde toujours ses deux merveilles pittoresques et architecturales des Saintes-Maries-de-la-Mer et d'Aigues-Mortes, et le fleuve persiste à combler de ses alluvions le golfe de Fos. 

Le bassin du Rhône couvre près de 10 millions d'hectares; dont 9 en France; le fleuve a 812 km de longueur; il verse à la mer par seconde 550 m³ à l'étiage et en moyenne 2000 à 2200 m³. (E.-A. Martel).
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Le Rhône et ses principaux affluents.

Jacques Rossiaud, Le Rhône au Moyen âge, Aubier, 2007. - "L'onde, tout à la fois passé, présent et avenir, permet de regarder le temps; elle devient de l'histoire liquide." Traverser l'histoire au rythme du fleuve? Ligne de confluence des richesses, des hommes, des idées et des rêves, le Rhône, du Xe au XVIe siècle, s'est métamorphosé de concert avec les sociétés riveraines. Autour de l'An Mil, comme au temps de Charles Quint, l'ordre du monde s'est joué aux abords de ses rives. Tableau chatoyant des eaux, des rivages, des îles et de leur mise en valeur par l'homme, exploration des mythes et des pratiques religieuses liés au fleuve, évocation des traditions et usages singuliers des bateliers : ce livre constitue une plongée magistrale dans l'univers du Rhône médiéval. (couv.).