L'un des phénomènes majeurs du siècle est la crise et la chute progressive de la théorie du phlogistique, qui avait été développée au début du siècle par Georg Ernst Stahl, prolongeant des idées esquissées par Johann Joachim Becher. Selon cette théorie, tous les corps combustibles contiennent une substance invisible appelée phlogistique, qui s'échappe lors de la combustion. Ainsi, quand un métal brûle (se calcine), il perd son phlogistique et se transforme en chaux métallique. Pour reformer le métal, il suffirait de lui redonner du phlogistique, par exemple en le chauffant avec du charbon. Cette théorie, bien que fausse, permettait d'interpréter un grand nombre de phénomènes chimiques et dominait la chimie européenne au début du siècle. 

Cependant, les progrès de la méthode expérimentale, notamment l'usage systématique de la balance, finissent par révéler des incohérences dans cette théorie. On observe en effet que certains métaux, comme l'étain ou le plomb, augmentent de poids lorsqu'ils se transforment en chaux par calcination. Or, si le phlogistique s'échappait, le corps devrait devenir plus léger, ce qui contredit l'expérience. Ce paradoxe pousse plusieurs chimistes à remettre en question l'existence même du phlogistique et à chercher une autre explication.

C'est dans ce contexte que les gaz deviennent un objet d'étude central. Jusqu'alors, l'air était considéré comme un élément unique, mais les chimistes du XVIII^e siècle découvrent qu'il est composé de plusieurs fluides distincts, chacun ayant des propriétés spécifiques. Ces substances, qu'on appelle d'abord « airs », sont progressivement isolées, caractérisées et nommées. Stephen Hales développe des méthodes pour recueillir les gaz dégagés lors des réactions, en les faisant barboter dans l'eau ou le mercure. Cette technique, perfectionnée par Joseph Priestley et Henry Cavendish, permet d'étudier les gaz de manière systématique. 

Cavendish, par exemple, isole en 1766 un « air inflammable » qu'il obtient en faisant réagir des métaux avec des acides. Il montre que ce gaz brûle avec une flamme vive et qu'il forme de l'eau lorsqu'il est brûlé dans l'air commun. Ce résultat, crucial, suggère que l'eau n'est pas un élément, mais un composé. Priestley, de son côté, découvre en 1774 un « air déphlogistiqué », qu'il obtient en chauffant l'oxyde de mercure. Ce gaz, qui permet une combustion plus vive et soutient mieux la respiration, est en réalité du dioxygène. Il pense toutefois l'interpréter dans le cadre de la théorie du phlogistique : selon lui, cet air a une forte affinité pour le phlogistique, ce qui expliquerait pourquoi la combustion y est plus intense. 

C'est Antoine Lavoisier qui apporte la révolution conceptuelle décisive. À partir des années 1770, il reprend les expériences de Priestley, Cavendish et d'autres, mais en les interprétant dans un cadre entièrement nouveau. Il rejette la théorie du phlogistique, qu'il juge incohérente face aux données expérimentales. Il démontre que la combustion et la calcination ne résultent pas d'une perte de phlogistique, mais d'une combinaison avec une partie de l'air, qu'il nomme « oxygène » (du grec oxys = acide, et gennan = engendrer, car il croit à tort que tout acide contient de l'oxygène). Il montre que lorsqu'un métal brûle, il se combine avec l'oxygène de l'air, ce qui explique l'augmentation de poids. 

Lavoisier établit aussi la loi de conservation de la masse : dans une réaction chimique fermée, la masse totale des réactifs est égale à celle des produits. Cette loi, fondée sur des pesées extrêmement précises, devient un pilier de la chimie moderne. Elle implique que rien ne se perd, rien ne se crée, tout se transforme — une maxime qui résume bien sa vision du monde chimique. 

En 1789, Lavoisier publie son Traité élémentaire de chimie, ouvrage fondamental qui restructure entièrement la chimie. Il y présente une nouvelle nomenclature chimique, élaborée avec Claude-Louis Berthollet, Louis-Bernard Guyton de Morveau et Antoine-François de Fourcroy. Cette nomenclature, basée sur la composition des substances, remplace les noms alchimiques obscurs par un système rationnel : par exemple, on parle désormais d'acide sulfurique, d'oxyde de mercure ou de carbonate de soude. Ce système, déjà proche de celui utilisé aujourd'hui, facilite la communication entre chimistes et rend la chimie plus accessible. 

Dans ce traité, Lavoisier propose aussi une liste de « substances simples » qu'il considère comme des éléments, c'est-à-dire des corps qu'on ne peut pas décomposer davantage avec les moyens de l'époque. Cette liste comprend 33 substances, parmi lesquelles l'oxygène, l'azote (qu'il appelle « air mofetteux »), l'hydrogène (l'« air inflammable » de Cavendish), le soufre, le phosphore, le carbone, et divers métaux. Bien que certaines de ces substances soient en réalité des composés (comme la chaux ou la silice), l'approche de Lavoisier est méthodologiquement correcte : il définit l'élément non par une spéculation philosophique, mais par l'incapacité à le décomposer. 

Parallèlement, d'autres chimistes font des découvertes importantes. Carl Wilhelm Scheele découvre plusieurs éléments, dont le chlore (qu'il appelle « acide muriatique déphlogistiqué »), le manganèse et l'acide lactique, bien que ses travaux, souvent publiés tardivement, soient parfois ignorés. Joseph Priestley, outre l'oxygène, isole le monoxyde de carbone, l'oxyde nitreux et l'ammoniac. Torbern Bergman développe la chimie analytique et établit des tables d'affinités chimiques, montrant la tendance des substances à réagir entre elles. 

La chimie devient aussi une science appliquée. Les progrès dans la fabrication des acides (sulfurique, nitrique), des alcalis (soude, potasse) et des sels ont des retombées industrielles majeures, notamment dans les domaines du textile, du verre, des savons et des poudres. La découverte du procédé de Leblanc, bien que mise au point à la fin du siècle, illustre cette tendance vers l'industrialisation de la chimie. 

Enfin, la chimie s'institutionnalise. Elle est enseignée dans les écoles de médecine, d'ingénieurs et de pharmacie. Des laboratoires spécialisés sont créés, et la chimie devient une discipline à part entière dans les académies et les sociétés savantes. La Révolution française, malgré ses bouleversements, accélère cette institutionnalisation : Lavoisier, bien que guillotiné en 1794, a contribué à la création de l'École polytechnique et à la standardisation des mesures, notamment dans les analyses chimiques. 

Ainsi, à la fin du XVIII^e siècle, la chimie a accompli une mutation profonde. Elle a abandonné les spéculations alchimiques, adopté une méthode expérimentale rigoureuse, établi des lois fondamentales, et développé un langage commun. Elle n'est plus une simple collection de recettes ou de théories obscures, mais une science structurée, quantitative et prédictive. Ce siècle jette les bases sur lesquelles les chimistes du XIX^e siècle, comme John Dalton, Humphry Davy ou Jöns Jacob Berzelius, pourront construire la chimie atomique, électrochimique et organique.