La conquête de Babylone par Cyrus le Grand marque le début de la domination perse 539 - 331 av. JC) en Mésopotamie.  Alexandre le Grand conquiert la région en 331 av. JC. Après sa mort, ses généraux se partagent son empire. La Mésopotamie passe sous la domination des Séleucides. Entre 247 av. JC et  224 ap. JC, la région fait partie de l'Empire parthe, qui est souvent en conflit avec Rome. La Mésopotamie devient ensuite une province clé de l'Empire sassanide, dernier grand empire perse avant l'arrivée de l'Islam.

La région est conquise par les armées musulmanes au VII^e siècle. Fondé en 750, le califat abbasside établit sa capitale à Bagdad en 762, qui devient rapidement un centre majeur de la civilisation islamique et de la culture mondiale, notamment sous le règne de Haroun al-Rachid (786-809).  Bagdad est saccagée par les Mongols en 1258, marquant la fin du califat abbasside. La région passe sous le contrôle de diverses dynasties et empires, comme les Ilkhanides, les Jalayirides et les Timourides, puis elle est incorporée à par l'Empire ottoman au XVI^e siècle et reste sous contrôle turc, à l'exception de brèves périodes de domination perse. La Mésopotamie est, à l'époque ottomane, divisée en plusieurs vilayets (provinces) : Bagdad, Bassorah et Mossoul.

Pendant la Première Guerre mondiale , la Grande-Bretagne envahit et occupe la Mésopotamie. En 1920, la Société des Nations attribue à la Grande-Bretagne un mandat sur l'Irak, formé des trois anciennes provinces ottomanes. En 1921, Fayçal I^er est couronné roi d'Irak sous l'égide britannique. En 1930, le traité anglo-irakien est signé, préparant la voie pour l'indépendance. L'Irak bient son indépendance en tant que royaume le 3 octobre 1932, puis s'est proclamé "république" en 1958, après qu'un coup d'État ait renversé la monarchie. En réalité, depuis cette époque et  jusqu'en 2003, une série d'hommes forts ont dirigé le pays. Le dernier était Saddam Husseïn de 1979 à 2003.

Les différends territoriaux avec l'Iran ont conduit à une guerre de huit ans non concluante et coûteuse (1980-19 88). En août 1990, l'Irak s'est emparé du Koweït mais a été expulsé par les forces de la coalition des Nations Unies dirigées par les États-Unis pendant la guerre du Golfe de janvier-février 1991. Après l'expulsion de l'Irak, le Conseil de sécurité des Nations Unies a demandé à l'Irak de mettre au rebut toutes ses armes de destruction massive et ses missiles de longues portée. La mauvaise volonté mise par l'Irak à permettre les inspections de vérification de l'ONU, ajouté aux mensonges de l'administration américaine avançaint des fausses preuves de l'existences d'armes de destruction massive en Irak ont abouti à l'attaque et l'invasiuon de l'Irak par les États-Unis et certaines de ses alliés. Cette seconde guerre du Golfe, en mars 2003, a abouti l'éviction du régime de Saddam Hussein, mais aussi à des années de chaos pour le pays.

Le 22 février 2006, un l'attentat contre la mosquée d'or à Samarra, l'un des lieux les plus saints pour les chiites. Cet événement a agi comme un détonateur, transformant l'insurrection contre l'occupation américaine en une véritable guerre civile confessionnelle. Les violences entre milices sunnites et chiites ont alors déchiré le pays. D'un côté, l'Armée du Mahdi de Moqtada al-Sadr, une milice chiite, s'est livrée à des exécutions sectaires et a étendu son emprise sur Bagdad et le sud. De l'autre, des groupes insurgés sunnites, dont Al-Qaïda en Irak, ont multiplié les attentats-suicides à la voiture piégée contre les marchés et les mosquées chiites. Les "escadrons de la mort", ont agi souvent avec la complaisance des forces de sécurité dominées par les chiites, et ont semé la terreur. Les corps torturés sont régulièrement abandonnés sur les bas-côtés des routes. Le bilan humain a été catastrophique, avec des dizaines de milliers de morts et plus de 4 millions de déplacés, soit environ 16% de la population, fuyant les violences qui ont fait de l'Irak l'un des États les plus instables au monde.

C'est dans ce contexte que Nouri al-Maliki, un chiite, est nommé Premier ministre en mai 2006 avec le soutien des États-Unis, qui voient en lui "l'homme de la situation" . Son mandat, qui durera huit ans, sera cependant profondément marqué par son autoritarisme et sa gestion sectaire du pouvoir. Très vite, il favorise la population chiite et marginalise la composante sunnite du pays, contrôlant l'accès aux services de l'État et fermant les yeux sur les milices chiites tout en réprimant les oppositions sunnites. Cette politique de discrimination exacerbe le sentiment d'abandon des sunnites et nourrit la rébellion. La guerre civile atteint son paroxysme entre 2006 et 2008, mais un tournant s'opère à l'été 2007 lorsque Moqtada al-Sadr, dont la milice était devenue trop indisciplinée et impopulaire, décrète un cessez-le-feu unilatéral de six mois. Cette décision, combinée à l'envoi de renforts massifs par les troupes américaines, contribue à une baisse spectaculaire des violences, offrant une accalmie au pays.

En 2011, l'élan des Printemps arabes gagne l'Irak. En février, des milliers d'Irakiens descendent dans la rue, non pas pour réclamer la chute du régime, mais pour exiger de meilleurs services publics, la fin de la corruption et des emplois. Le mouvement, bien que significatif, est moins puissant qu'ailleurs. Le gouvernement de Maliki répond par une combinaison de répression meurtrière (une quinzaine de morts) et de mesures d'apaisement temporaires. Surtout, il sème la division parmi les protestataires et utilise la menace pour étouffer la contestation, ce qui conduit à l'essoufflement rapide du mouvement. La même année, les dernières troupes américaines se retirent officiellement du pays en décembre, mettant fin à près de neuf ans d'occupation, mais laissant un État fragilisé et une classe politique en crise.

Le vide laissé par le départ américain et le ressentiment de la communauté sunnite créent un terrain fertile pour la résurgence de groupes extrémistes. Dès fin 2012, un vaste mouvement de protestation sunnite émerge contre le gouvernement Maliki, dénonçant sa mainmise sectaire sur le pouvoir. La contestation est violemment réprimée, notamment à Hawija en avril 2013, faisant des centaines de morts. L'année 2013 devient l'année la plus meurtrière depuis 2008, avec près de 9500 civils tués. C'est dans ce chaos que l'État Islamique d'Irak et d'Ash-Sham (Daech), organisation sunnite ultraradicale issue d'Al-Qaïda, lance une offensive fulgurante. En juin 2014, ses combattants s'emparent de Mossoul, la deuxième ville du pays, alors que les forces gouvernementales s'enfuient en abandonnant leur matériel. L'armée irakienne s'effondre, et Daech conquiert près de 40% du territoire irakien, y proclamant un "califat". Devant ce désastre, et alors que Maliki tente de se maintenir coûte que coûte, il est lâché par ses alliés iraniens et américains. Le 11 août 2014, il est contraint de céder sa place à Haïdar al-Abadi.

Sous le nouveau Premier ministre Abadi, et avec le soutien d'une coalition internationale menée par les États-Unis, les forces irakiennes, les peshmergas kurdes et des milices chiites soutenues par l'Iran (les Hashd al-Shaabi) entament une longue et difficile reconquête. La bataille de Mossoul, lancée en octobre 2016, est l'une des plus intenses depuis la Seconde Guerre mondiale. En juillet 2017, la ville est libérée, et la défaite territoriale de Daech est consommée. Le groupe ne contrôle alors plus que 6,8% du territoire irakien, contre 40% en 2014. La guerre contre Daech laisse le pays exsangue, avec des villes dévastées et des millions de déplacés. Malgré la victoire militaire, les racines du mal n'ont pas été traitées. La corruption, le clientélisme et l'incapacité de l'État à fournir des services persistent.

C'est ce profond malaise qui conduit à un nouveau soulèvement populaire massif à l'automne 2019. Des dizaines de milliers d'Irakiens, majoritairement des jeunes, investissent la place Tahrir à Bagdad et d'autres villes du sud. Ce mouvement est inédit par son rejet de l'ensemble de la classe politique, qu'elle soit chiite, sunnite ou kurde, jugée corrompue et inféodée aux puissances étrangères, en particulier l'Iran. Les manifestants réclament la chute du régime et la fin des ingérences. La répression est d'une violence inouïe : plus de 600 protestataires sont tués et des milliers blessés par les forces de sécurité. Malgré la brutalité, le mouvement, bien qu'affaibli, marque une prise de conscience nationale et un désir de souveraineté, comme en témoignent les attaques contre les intérêts iraniens.

Depuis, la situation politique irakienne reste profondément bloquée, illustrée par les difficultés à former un gouvernement après les élections de 2021. La scène politique est dominée par la concurrence entre différentes factions chiites, au sein du "Cadre de coordination" qui tente de désigner un Premier ministre. La tentative de l'ancien homme fort Nouri al-Maliki de revenir au pouvoir s'est heurtée à une fin de non-recevoir des États-Unis, qui ont explicitement opposé leur veto à son retour, menaçant les relations bilatérales. Ce veto américain a paralysé le processus de formation gouvernementale, mettant en lumière la fragilité persistante de la souveraineté irakienne, toujours dépendante des pressions et ingérences extérieures.