La Mésopotamie, en arabe El-Djezirèh , c'est-à-dire « l'île », où l'irrigation fut pratiquée dès le VI^e millénaire, fut une région d'une opulence remarquable, d'une exceptionnelle beauté, siège d'une civilisation ou plutôt d'une suite de civilisations extraordinairement anciennes. Ses deux fleuves, le Tigre surtout, lui versaient l'eau d'irrigation par une infinité de canaux et rigoles, et ces canaux se prolongeaient vers le midi jusqu'aux plaines sèches précédant l'Arabie Pétrée. Dans ce coin de l'Asie, régnèrent Babylone et Ninive. 

Au début des temps historiques, les habitants de la Mésopotamie méridionale (Basse-Mésopotamie) appartiennent à deux populations distinctes. Depuis les bords du golfe Persique jusqu'au delà de Nippur est un peuple appelé sumérien par ses voisins septentrionaux et qui est l'inventeur de l'écriture cunéiforme. Son origine est inconnue, mais des traces archéologiques disséminées tout le long du golfe Persique et l'Océan Indien, jusqu'en Inde semblent bien en faire le maillon le plus occidental d'un vaste espace culturel, dont un autre grand centre correspondait à la civilisation  de l'Indus (Mohenjo-daro, Harappa), et que l'on pourrait apparenter aux actuelles populations de langues dravidiennes.

Au delà de Nippur, vers le nord, habitent les Akkadiens, de langue sémitique.
Sont-ils venus directement d'Arabie, comme on le croyait jadis, ou ont-ils quitté la
Haute-Syrie et glissé le long de l'Euphrate, comme il le semblerait? Ils adoptent l'écriture des Sumériens et empruntent à leur vocabulaire un bon nombre de mots.

Une nouvelle migration des Sémites amène, au cours du troisième millénaire, des Amorrites. Jadis ils ont établi un royaume florissant sur le Moyen-Euphrate; ils s'installent à Isin, puis à Babylone, et se fondent dans la population locale au temps où les Kassites, d'origine discutée, descendus des montagnes du Zagros, s'emparent du pouvoir. A la même époque, des Sémites nomades s'infiltrent le long de la frontière occidentale et s'établissent dans le bas pays, le long de la côte, où leurs tribus se maintiennent à demi indépendantes jusqu'aux derniers jours de l'histoire de Babylonie.

Quant aux Assyriens, population de langue sémitique, leur origine est inconnue; peut-être forment-ils un rameau détaché de la migration qui a conduit les Akkadiens en Babylonie. Leur pays, qui tire son nom de leur première capitale, Assur, s'étend, au Nord-Ouest de la babylonie, sur les deux rives du Tigre, dans la plaine élevée qui domine les terres alluviales de la Babylonie. A l'est, elle est bordée par le Zagros; au nord, par les monts d'Arménie; a l'ouest, elle n'a pas de frontière naturelle.

Dans les ruines d'Assur les plus anciens documents sont des sculptures analogues aux sculptures sumériennes. Zarikum, prince de cette ville, est vassal de Bur-Sin, roi d'Ur, au XXIV^e siècle, époque où les Sumériens exercent aussi une certaine influence sur les adorateurs d'Assur, établis dans la région du mont Argée, en Cappadoce.

Sumer et Akkad.
Les origines sumériennes (env. 4500-2900 av. JC).
Dans le sud de la Mésopotamie, entre le Tigre et l'Euphrate, une civilisation originale émerge dès la période d'Uruk, à partir du IV^e millénaire av. JC. Les Sumériens, dont la langue n'appartient à aucune famille linguistique connue, développent les premières cités-États de l'histoire humaine : Eridu, considérée par la tradition sumérienne elle-même comme la plus ancienne ville du monde, puis Uruk, Ur, Nippur, Lagash, Kish et bien d'autres.

C'est à Uruk, vers 3400-3100 av. JC, que naît l'écriture, d'abord sous forme de pictogrammes destinés à la comptabilité des temples, puis évoluant vers le système cunéiforme, gravé au moyen d'un roseau taillé sur des tablettes d'argile. Cette invention transforme durablement la gestion administrative, religieuse et économique des cités. Chaque ville sumérienne s'organise autour d'un temple monumental, la ziggourat en devenir, dédié à sa divinité tutélaire, et le pouvoir y est d'abord aux mains d'une prêtrise puissante avant de se laïciser progressivement au profit de rois-guerriers, les lugal.

L'époque des cités-États rivales (env. 2900-2350 av. JC).
Durant la période dite des Dynasties archaïques, Sumer ne connaît jamais d'unité politique durable. Les cités-États se disputent sans relâche l'eau, les terres irrigables et les routes commerciales. Kish exerce un temps une forme d'hégémonie symbolique, au point que le titre de "roi de Kish" devient une marque de prestige revendiquée par plusieurs souverains même après le déclin réel de la ville. La Liste royale sumérienne, texte semi-légendaire compilé plus tard, tente de donner une image d'unité linéaire à cette histoire fragmentée, en attribuant à certains rois très anciens des règnes de plusieurs dizaines de milliers d'années.

Des figures plus historiques émergent : Enmebaragesi de Kish, dont l'existence est confirmée par des inscriptions; Gilgamesh d'Uruk, roi semi-légendaire dont les exploits inspireront la grande épopée mésopotamienne; et surtout la dynastie de Lagash, particulièrement bien documentée. Le roi Eannatum de Lagash mène une politique conquérante contre la cité rivale d'Umma au XXV^e siècle av. JC, immortalisée sur la Stèle des Vautours, l'un des plus anciens monuments narratifs de guerre connus. Plus tard, le roi Uru-inimgina (autrefois lu Urukagina) de Lagash promulgue vers 2350 av. JC ce qui est considéré comme le plus ancien code de réformes sociales connu, dénonçant les abus de l'administration et des prêtres envers les plus pauvres.

L'émergence de Sargon et la fondation de l'empire akkadien (v. 2334 av. JC).
Au nord de Sumer, dans une région où les populations sémitiques akkadiennes cohabitent depuis longtemps avec les Sumériens, un personnage hors du commun bouleverse l'équilibre politique de la région : Sargon d'Akkad (Sharrukin = le roi légitime. Selon la légende qu'il a lui-même contribué à forger, il serait né de mère inconnue, abandonné sur le fleuve dans un panier de roseaux avant d'être recueilli. Historiquement, il aurait été échanson du roi de Kish avant de s'emparer du pouvoir.

Vers 2334 av. JC, Sargon fonde une nouvelle capitale, Akkad (Agade), dont l'emplacement exact reste à ce jour non localisé par l'archéologie. Il entreprend alors une série de conquêtes fulgurantes : il défait Lugal-zage-si d'Uruk, qui avait brièvement réussi à unifier une bonne partie de Sumer, puis soumet l'ensemble des cités sumériennes une à une. Il étend ensuite son autorité bien au-delà de la Mésopotamie traditionnelle, menant des campagnes jusqu'en Élam à l'est, en Syrie et jusqu'à la Méditerranée à l'ouest, et peut-être jusqu'en Anatolie. 

L'apogée de l'empire akkadien.
L'empire de Sargon constitue une rupture majeure : pour la première fois, un pouvoir centralisé unifie l'ensemble de la basse Mésopotamie et impose l'akkadien, langue sémitique, comme langue administrative aux côtés du sumérien, qui conserve son prestige culturel et religieux. Sargon installe des gouverneurs akkadiens à la tête des cités sumériennes conquises et développe une armée permanente, l'une des premières de l'histoire, entretenue à demeure par le palais royal.

Après la mort de Sargon vers 2279 av. JC, des révoltes éclatent, réprimées par son fils Rimush puis par un autre fils, Manishtushu. Mais c'est sous le règne du petit-fils de Sargon, Naram-Sin (env. 2254-2218 av. JC), que l'empire atteint son apogée. Naram-Sin mène des campagnes victorieuses contre les Lullubi dans les montagnes du Zagros, épisode immortalisé par la célèbre stèle de Naram-Sin, aujourd'hui au Louvre, qui le représente gravissant une montagne, plus grand que tous les autres personnages, coiffé de la tiare cornue jusque-là réservée aux dieux. Naram-Sin se proclame en effet lui-même divin de son vivant, fait sans précédent dans l'histoire mésopotamienne, et prend le titre de " roi des quatre régions du monde", signe de sa prétention à la domination universelle.

Le déclin et la chute de l'empire akkadien.
Après Naram-Sin, l'empire, sous le règne de son fils Shar-Kali-Sharri (env. 2217-2193 av. JC), commence à se fissurer sous la pression conjuguée de révoltes internes et d'invasions extérieures, notamment celles des populations guti, venues des montagnes du Zagros. Durant plusieurs décennies, une période de confusion s'ensuit, avec une domination guti mal documentée sur une partie de la Mésopotamie, tandis que certaines cités sumériennes du sud, comme Lagash sous le règne du prince Gudea (env. 2144-2124 av. JC), connaissent au contraire un remarquable renouveau culturel et artistique, et produisent certaines des plus belles statues de la sculpture mésopotamienne.

La renaissance sumérienne : la troisième dynastie d'Ur (env. 2112-2004 av. JC).
Vers 2112 av. JC, Utu-hegal d'Uruk chasse les Gutis de Mésopotamie. C'est cependant l'un de ses généraux, Ur-Nammu, qui s'empare du pouvoir et fonde à Ur une nouvelle dynastie, la IIIe dynastie d'Ur (Ur III), qui restaure une unification politique et culturelle de la Mésopotamie sur un modèle largement inspiré de l'empire akkadien, tout en réaffirmant la primauté de la culture et de la langue sumériennes, ultime floraison de cette civilisation avant son effacement progressif en tant que langue parlée. Ur-Nammu fait ériger la grande ziggourat d'Ur et promulgue l'un des tout premiers codes de lois connus, antérieur de plusieurs siècles à celui d'Hammurabi.

Son fils Shulgi (env. 2094-2047 av. JC) porte l'empire à son apogée, développant une administration extraordinairement centralisée et bureaucratisée, dont témoignent des dizaines de milliers de tablettes comptables, et se proclame lui aussi divin. Mais l'empire s'effondre finalement vers 2004 av. JC. sous les coups conjugués des invasions amorrites venues de l'ouest et des attaques élamites venues de l'est, qui mettent à sac la ville d'Ur,  événement pleuré dans la célèbre Lamentation sur la destruction d'Ur.

Cette chute marque la fin de Sumer comme entité politique autonome, mais pas comme héritage culturel : la langue sumérienne continue d'être enseignée et utilisée dans les écoles de scribes et les textes religieux pendant près de deux millénaires encore, un peu à la manière du latin médiéval. C'est sur les décombres politiques de ce monde que s'installent, dans les décennies suivantes, les dynasties amorrites qui donneront naissance, entre autres, au royaume de Babylone.

L'Ancien empire babylonien (env. 1894-1595 av. JC).
Au tournant du XIX^e siècle avant notre ère, la Mésopotamie sort de l'effondrement du royaume d'Ur III. Des populations amorrites, des semi-nomades venus des marges syriennes, s'infiltrent depuis des générations dans la vallée du Tigre et de l'Euphrate et prennent le pouvoir dans plusieurs cités. C'est dans ce contexte qu'un chef amorrite du nom de Sumu-abum fonde, vers 1894 av. JC, une dynastie dans la petite ville de Babylone, alors une cité mineure sur l'Euphrate, à l'ombre de puissances plus anciennes comme Isin, Larsa et Eshnunna.

Les premiers souverains (Sumu-abum, puis Sumu-la-El, Sabium, Apil-Sin et Sin-Muballit) consolident patiemment leur territoire. Babylone reste un royaume modeste pendant près d'un siècle, coincé entre des voisins bien plus puissants. Rien, à ce stade, ne laisse présager la domination future de la ville.

L'avènement de Hammurabi.
En 1792 av. JC, Hammurabi monte sur le trône de Babylone, succédant à son père Sin-Muballit. Il hérite d'un royaume encore modeste. Pendant près de trente ans, il se montre prudent : il consolide son administration, développe l'irrigation, fortifie ses villes et tisse des alliances avec ses voisins, notamment avec Mari sur l'Euphrate moyen.

Puis, à partir de 1763 av. JC, Hammurabi bascule dans une politique de conquête fulgurante. Il écrase d'abord Rim-Sin I^er, le puissant roi de Larsa, qui dominait le sud mésopotamien depuis des décennies, et s'empare ainsi de toute la Babylonie méridionale, dont les grandes cités sacrées d'Ur, Uruk et Nippur. Il se retourne ensuite contre Eshnunna, qu'il soumet, puis contre son ancien allié Zimri-Lim, roi de Mari, dont il détruit le somptueux palais vers 1761 av. JC. Il étend enfin son autorité vers le nord, jusqu'à Assur.

En quelques années, Hammurabi unifie sous son sceptre l'ensemble de la Mésopotamie, de la Syrie du nord jusqu'au golfe Persique. Babylone devient pour la première fois la capitale d'un véritable empire, et non plus une cité parmi d'autres.

Le Code de Hammurabi.
C'est vers la fin de son règne, autour de 1754 av. JC, qu'Hammurabi fait graver sur une stèle de basalte noir de plus de deux mètres de haut le recueil de lois qui porte son nom. Ce texte n'est pas à proprement parler un code au sens moderne, mais un recueil de décisions juridiques exemplaires, précédé d'un prologue où le roi se présente comme l'instrument de la justice divine, et suivi d'un épilogue. Il couvre le droit commercial, familial, pénal, la propriété, l'esclavage et la responsabilité professionnelle, et applique le principe de la loi du talion selon le rang social des personnes impliquées. Ce monument juridique témoigne d'une volonté d'unification administrative et symbolique de l'empire nouvellement conquis.

Sur le plan religieux, le règne de Hammurabi marque aussi l'ascension du dieu Marduk, divinité tutélaire de Babylone, qui commence à s'imposer dans le panthéon mésopotamien au détriment d'Enlil, le grand dieu de Nippur,  une évolution qui culminera plus tard dans l'Enuma Elish.

L'administration de l'empire.
L'empire d'Hammurabi repose sur une administration centralisée mais qui laisse une large autonomie aux gouverneurs locaux. Le roi correspond abondamment avec ses fonctionnaires, comme en témoignent les milliers de tablettes retrouvées, réglant aussi bien des questions d'irrigation que des litiges judiciaires. L'économie repose sur l'agriculture irriguée, le commerce à longue distance et une fiscalité relativement structurée. Le palais royal contrôle une part importante des terres et du commerce, notamment celui du textile et des métaux.

Le déclin après Hammurabi.
Hammurabi meurt vers 1750 av. JC. Son fils Samsu-iluna lui succède, mais l'empire, à peine unifié, se fissure presque immédiatement. Dès sa deuxième année de règne, le sud de la Mésopotamie se soulève sous la conduite de Rim-Sin II. Bien que la révolte soit matée, Samsu-iluna perd durablement le contrôle du sud : vers 1720 av. JC, la région se détache définitivement et donne naissance à la dynastie du Pays de la Mer, qui échappe désormais à l'autorité babylonienne pendant plus d'un siècle.

Les rois suivants (Abi-eshuh, Ammi-ditana, Ammi-saduqa) gouvernent un royaume qui rétrécit progressivement, tout en maintenant un certain prestige culturel : c'est d'ailleurs sous Ammi-saduqa que sont compilées les célèbres observations astronomiques de la planète Vénus. Mais la pression extérieure s'intensifie, notamment celle des populations kassites qui infiltrent peu à peu la région depuis les montagnes du Zagros.

La chute de Babylone.
Le dernier roi de la dynastie, Samsu-ditana, monte sur le trône dans un royaume babylonien affaibli. En 1595 av. JC. (selon la chronologie moyenne; certains historiens préfèrent 1531 av. JC dans la chronologie courte), le roi hittite Mursili I^er lance un raid audacieux depuis l'Anatolie, remonte l'Euphrate avec son armée et s'empare de Babylone par surprise. Il pille la ville et met fin à la première dynastie de Babylone, avant de repartir aussitôt vers l'Anatolie, laissant la région dans le chaos.

Ce raid hittite ouvre la voie aux Kassites, qui s'installent progressivement sur le trône de Babylone dans les décennies suivantes et fondent une nouvelle dynastie qui durera plusieurs siècles. L'Ancien Empire babylonien s'éteint ainsi, mais laisse un héritage durable : Babylone reste désormais, dans l'imaginaire mésopotamien, la capitale légitime du pays, et le Code de Hammurabi demeure une référence juridique et symbolique pour les siècles à venir.

L'installation des Kassites à Babylone (v. 1595-1155 av. JC).
Après le raid hittite de Mursili I^er qui met fin à la première dynastie de Babylone en 1595 av. JC, la Mésopotamie plonge dans une période de confusion dont profite un peuple d'origine mal connue, sans doute venu des montagnes du Zagros à l'est : les Kassites. Leur langue, non sémitique et non apparentée au sumérien, reste largement isolée sur le plan linguistique. Ils s'infiltrent en Babylonie depuis plusieurs générations avant de s'emparer définitivement du trône, fondant une dynastie qui va gouverner la Babylonie pendant près de quatre siècles et demi, l'une des plus longues de toute l'histoire mésopotamienne.

Fait remarquable, les Kassites n'imposent ni leur langue ni leur religion : ils adoptent au contraire la culture babylonienne, se posent en héritiers et protecteurs de la tradition suméro-akkadienne, et honorent Marduk comme dieu suprême de Babylone. Le pays retrouve sous leur règne une stabilité et une prospérité durables, favorisées par le développement de l'élevage du cheval et du char de guerre. Sur le plan diplomatique, cette époque correspond au "club des grandes puissances" du Proche-Orient, bien documenté par la correspondance retrouvée à Tell el-Amarna, en Égypte : le roi kassite de Babylone y échange lettres et mariages princiers d'égal à égal avec le pharaon d'Égypte, le roi hittite et le roi du Mitanni.

Le roi kassite Kurigalzu I^er fonde une nouvelle capitale, Dur-Kurigalzu, au XIV^e siècle av. JC. Mais la puissance kassite décline progressivement face à la montée de deux voisins redoutables : l'Assyrie au nord et l'Élam à l'est. Vers 1155 av. JC, le roi élamite Shutruk-Nahhunte envahit la Babylonie, met à sac Babylone et emporte comme butin plusieurs des monuments les plus prestigieux du pays, dont la stèle du Code de Hammurabi elle-même, retrouvée près de trois mille ans plus tard (en 1901) à Suse. La dynastie kassite s'effondre définitivement.

Le sursaut babylonien : la deuxième dynastie d'Isin.
Après la chute des Kassites, une nouvelle dynastie originaire d'Isin restaure une monarchie babylonienne autonome. Son souverain Nabuchodonosor I^er (v. 1125-1104 av. JC) venge l'humiliation élamite en menant une campagne victorieuse contre Suse et en rapportant à Babylone la statue de Marduk, qui avait été emportée par les envahisseurs. Cet épisode nourrit durablement l'idéologie religieuse babylonienne et contribue à l'essor du grand poème de la création, l'Enuma Elish, qui consacre définitivement la primauté de Marduk sur les autres dieux du panthéon.

Cette renaissance reste toutefois limitée : la Babylonie entre ensuite dans plusieurs siècles d'instabilité chronique, marqués par les incursions des tribus araméennes et chaldéennes qui s'infiltrent progressivement dans le pays, un peu à la manière dont les Amorrites s'étaient installés un millénaire plus tôt.

L'Assyrie.
L'ascension de l'Assyrie.
Pendant que la Babylonie s'affaiblit, l'Assyrie, centrée sur les villes d'Assur, Ninive et Kalhu (Nimroud) sur le cours supérieur du Tigre, se développe en puissance rivale. Dès le XIV^e siècle av. JC, sous des rois comme Assur-uballit I^er, puis surtout au XIII^e siècle sous Tukulti-Ninurta I^er, qui parvient même à occuper Babylone temporairement, l'Assyrie affirme ses ambitions impériales. Cette phase, dite moyen-assyrienne, connaît elle aussi des hauts et des bas, avec un affaiblissement notable autour de l'an 1000 av. JC sous la pression des invasions araméennes qui bouleversent l'ensemble du Proche-Orient à cette époque.

L'Empire néo-assyrien (v. 911–609 av. JC).
À partir du règne d'Adad-Nirari II vers 911 av. J.-C., l'Assyrie amorce une reconquête méthodique qui va la transformer en le plus grand empire que le Proche-Orient ait connu jusqu'alors. Les souverains assyriens développent une machine militaire redoutable, reposant sur la cavalerie, le char et surtout une pratique systématique de la terreur psychologique : déportations massives de populations vaincues, exécutions publiques et destructions exemplaires, destinées à dissuader toute rébellion.

Assurnasirpal II (883-859 av. JC) étend l'empire jusqu'à la Méditerranée et fait de Kalhu une capitale somptueuse, ornée de bas-reliefs de pierre représentant ses campagnes militaires et ses chasses au lion. Son fils Salmanazar III affronte notamment une coalition de royaumes syro-palestiniens à la bataille de Qarqar en 853 av. JC, où figure le roi d'Israël Achab.

Après une période de relatif affaiblissement, l'empire connaît un nouvel élan décisif sous Tiglath-Phalasar III (745-727 av. JC), véritable second fondateur de l'empire. Il réorganise en profondeur l'administration en installant des provinces dirigées par des gouverneurs directement soumis au roi, plutôt que des royaumes vassaux, et généralise la politique des déportations de masse comme outil de gouvernement. C'est sous son règne, puis sous celui de son successeur Salmanazar V, que le royaume d'Israël est conquis, prélude à la célèbre déportation des dix tribus.

Sargon II (722-705 av. JC), qui prend le pouvoir dans des circonstances obscures et fonde une nouvelle capitale, Dur-Sharrukin (Khorsabad), achève la conquête d'Israël et affronte l'Élam et l'Urartu. Son fils Sennachérib (705-681 av. JC) déplace la capitale à Ninive, qu'il dote d'un palais gigantesque et d'un système d'irrigation innovant, mais son règne est aussi marqué par sa lutte acharnée contre la Babylonie rebelle, qu'il finit par détruire complètement en 689 av. JC, un acte de vandalisme religieux qui choque jusqu'en Assyrie même.

Son fils Assarhaddon (681-669 av. JC) fait reconstruire Babylone en réparation et pousse les conquêtes assyriennes jusqu'à leur extension maximale, envahissant même l'Égypte en 671 av. JC. Son fils Assurbanipal (669-631 av. JC) porte l'empire à son apogée culturelle : lettré, il constitue à Ninive une immense bibliothèque de tablettes cunéiformes rassemblant la totalité du savoir mésopotamien, dont proviennent notamment les meilleures versions connues de l'Épopée de Gilgamesh. Militairement, il doit néanmoins affronter une guerre civile épuisante contre son propre frère Shamash-shum-ukin, roi vassal de Babylone, ainsi que la destruction définitive du royaume d'Élam.

L'effondrement de l'Assyrie (v. 631-609 av. JC).
La mort d'Assurbanipal ouvre une crise de succession qui précipite l'effondrement de l'empire, épuisé par des décennies de guerres et des révoltes internes. En Babylonie, un chef chaldéen, Nabopolassar, s'empare du trône de Babylone en 626 av. JC et fonde une nouvelle dynastie, tout en engageant une guerre d'indépendance contre l'Assyrie. Il s'allie avec les Mèdes, peuple iranien dirigé par le roi Cyaxare, dans une coalition qui va se révéler fatale pour l'empire assyrien.

En 612 av. JC., les armées babylonienne et mède s'emparent de Ninive et la détruisent si complètement que son emplacement même tombera dans l'oubli pendant plus de deux millénaires. Les derniers vestiges du pouvoir assyrien s'effondrent définitivement en 609 av. JC, et l'Égypte, qui avait tenté de secourir les Assyriens à Harran, se retire.

L'Empire néo-babylonien (626-539 av. JC).
Sur les ruines de l'Assyrie, Babylone connaît sous Nabopolassar puis surtout sous son fils Nabuchodonosor II (605-562 av. JC.) l'un des âges d'or les plus fastueux de son histoire. Nabuchodonosor II mène une politique de conquête active au Levant : il affronte à plusieurs reprises le royaume de Juda, qu'il finit par soumettre, avant de détruire Jérusalem et son Temple en 587/586 av. JC et de déporter une partie de la population judéenne à Babylone, épisode fondateur connu sous le nom d'Exil à Babylone, dont l'empreinte sur la mémoire biblique reste considérable.

Sur le plan urbain, Nabuchodonosor II transforme Babylone en la ville la plus splendide du monde antique : il fait reconstruire et agrandir la ziggourat de l'Etemenanki, dédiée à Marduk (probablement à l'origine du récit biblique de la tour de Babel), édifie la célèbre porte d'Ishtar ornée de briques vernissées bleues représentant dragons et taureaux, et fait ériger, selon une tradition postérieure, les fameux jardins suspendus.

Après la mort de Nabuchodonosor II, l'empire connaît une succession rapide de souverains éphémères, jusqu'à l'avènement de Nabonide (556-539 av. JC), dernier roi de Babylone, dont le règne est marqué par une singularité religieuse notable : Nabonide, dévot du dieu-lune Sîn, néglige le culte de Marduk et s'installe pendant plusieurs années dans l'oasis de Teima, en Arabie, laissant son fils Balthazar (Bel-shar-usur) assurer la régence à Babylone. Cette politique religieuse impopulaire aliène le puissant clergé de Marduk, fragilisant le régime de l'intérieur.

La domination perse (539 av. JC).
Pendant ce temps, un nouvel acteur bouleverse l'échiquier proche-oriental : Cyrus II, roi perse achéménide, unifie les Mèdes et les Perses puis conquiert la Lydie et une grande partie de l'Asie Mineure. En 539 av. JC., son armée affronte les forces babyloniennes à Opis puis entre dans Babylone, selon certains récits sans grande résistance, le clergé de Marduk mécontent de Nabonide ayant facilité la prise de la ville. Cyrus se présente en libérateur restaurateur du culte de Marduk plutôt qu'en conquérant brutal, une posture propagandiste célèbre attestée par le Cylindre de Cyrus. Il autorise notamment le retour des exilés judéens à Jérusalem, épisode rapporté dans la Bible.

La Mésopotamie sous domination achéménide (539–331 av. JC).
Pendant plus de deux siècles, la Mésopotamie devient une satrapie de l'immense Empire perse achéménide. Babylone conserve un temps son statut de capitale régionale prestigieuse et continue d'abriter une intense activité intellectuelle, notamment en astronomie, où les scribes babyloniens accumulent des observations d'une précision remarquable qui influenceront durablement l'astronomie grecque. Mais la ville se révolte à plusieurs reprises contre l'autorité perse, notamment sous Darius I^er et sous Xerxès I^er, qui réprime durement ces soulèvements et endommage certains sanctuaires, dont peut-être la ziggourat elle-même.

La conquête d'Alexandre le Grand (331 av. J.-C.).
Au IV^e siècle av. JC, l'Empire perse achéménide, malgré son immense étendue, est ébranlé par les campagnes fulgurantes d'Alexandre le Grand, roi de Macédoine. Après avoir vaincu les armées de Darius III à Issos en 333 av. JC., puis conquis l'Égypte, Alexandre affronte une dernière fois le grand roi perse à la bataille de Gaugamèles, non loin de la ville assyrienne d'Arbèles, le 1^er octobre 331 av. JC. La victoire macédonienne est totale et scelle définitivement le sort de l'Empire perse.

Alexandre entre ensuite dans Babylone, qui lui ouvre ses portes sans résistance; il y est accueilli avec les honneurs par la population et le clergé, soulagés de retrouver un pouvoir stable après les troubles de la fin de l'époque achéménide. Alexandre manifeste un intérêt marqué pour la ville, projetant même d'y faire restaurer la grande ziggourat de l'Etemenanki. C'est finalement à Babylone qu'Alexandre meurt subitement en 323 av. JC, probablement des suites d'une fièvre, mettant fin à son épopée conquérante et ouvrant la période troublée des Diadoques, ses généraux qui se disputent son immense héritage.

Après la mort d'Alexandre, la Mésopotamie échoit à son général Séleucos, qui fonde la dynastie séleucide et édifie non loin de Babylone une nouvelle capitale, Séleucie du Tigre, vers laquelle la population migre progressivement. Babylone, désormais éclipsée, entame un lent déclin qui la mènera, dans les siècles suivants, à un abandon presque total, clôturant ainsi plus de trois mille ans d'histoire urbaine continue, depuis les premières cités sumériennes jusqu'à la ville qui fut un temps la plus grande et la plus riche du monde antique.