Il naît, sous le nom de rio Grande, dans l'État brésilien de Minas Gerais, aux confins de la province de Rio de Janeiro, à 80 km seulement de l'Atlantique, sur le versant occidental de la sierra de Mantiqueira, près de l'Italiaya, un des principaux sommets du Brésil. Il se dirige vers l'Ouest à travers l'Etat de Minas Gerais qu'il sépare longtemps de celui de São Paulo. 
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Les chutes d'Iguassu (Iguazu), dont les eaux vont rejoindre le Parana à quelques kilomètres de là.. Ces chutes font partie d'un écosystème composé de forêts presque vierges entourées de parcs
nationaux appartenant à la fois à l'Argentine et au Brésil La rivière Iguazu commence 
dans l'État du Paraná du Brésil, puis traverse un plateau sur 1200 km, avant d'atteindre
la série de failles formant les chutes. Source : The World Factbook.

Grossi du Sapucahy (g.) et du Mosy-Guassu (g.), le Parana reçoit du Nord le Paraguay quelquefois regardé comme la branche principale parce qu'il occupe l'axe du bassin; celui-ci, qui sépare les Etats de Minas Gerais et de Goyaz, naît sous le nom de São Marcos dans la serra dos Pireneos, reçoit de l'Ouest le rio des Velhas, du Nord le Corumba, venu des environs de Meia Ponte on ses sources s'enchevêtrent avec celles du Tocantins. C'est d'ailleurs le plus long et le plus abondant des cours d'eau qui forment le Paraguay; celui-ci roule plus d'eau que le rio Grande, mais n'a que 860 km de long. 

A partir du confluent, le fleuve prend le nom de Parana; il adopte la direction Sud-Sud-Ouest, continuant de traverser le plateau brésilien que ravinent ses affluents; les roches obstruent leur lit et celui du Parana de nombreux écueils et de rapides; en aval du confluent du rio Grande et du Paraguay, se trouve le saut de Urubupanga; de São Paulo, le Parana reçoit à gauche le Tiéké (1000 km) et le Parana-Panema (750 km), il franchit les barrières des serras do Diabo et dos Dourados (en aval du confluent de l'Irrahy) et forme la grande île de Salto Guaira, longue de 90 km.

Aussitôt après, le Parana franchit le rapide de Sete Quedas ou Salto Guaira (24,5° de latitude Sud), où le fleuve divisé en vingt et un bras descend 15 m; il définit ensuite frontière entre Brésil et Paraguay, sous la forme d'un lac de retenue créé par le barrage d'Iguassu. On regarde ce barrage (ou la chute de Sete Quedas) comme marquant le terme du cours supérieur du Parana (2200 km environ), le cours moyen s'étendant jusqu'au confluent du Paraguay (1100 km), le cours inférieur de là à la mer (1400 km).

Le Parana, qui atteint 4 km de large, n'entre pourtant en plaine qu'après Foz do Iguaçu, au confluent de l'Iguaçu ou Yguassu, qui forme, à 26 km du fleuve, une magnifique cataracte comparable à celle du Niagara.
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La région de Foz do Iguaçu vue depuis l'espace. Image : Nasa World Wind.

Le Parana s'infléchit vers l'Ouest formant les îles d'Yacireta (Paraguay) et d'Apipé, après laquelle il franchit son dernier rapide. Il se creuse un lit profond dans la grande plaine argentine, comme son grand tributaire de droite, le Paraguay, qu'il absorbe à Itapiru; il adopte alors de nouveau la direction du Sud, appartenant désormais complètement à l'Argentine dont il baigne les villes, Corrientes, Goya, La Paz, Santa Fé et Parana, Rosario. 

La pente est presque nulle; dans le sol très meuble de la plaine, le fleuve ronge ses berges et remanie incessamment son lit; le niveau varie à Parana de 3,70 m, entre les basses eaux (juillet à septembre) et les hautes eaux (février-mars); des bancs apparaissent ou disparaissent selon la saison et après les crues. 

Sur la rive occidentale, plusieurs bras latéraux accompagnent le fleuve, s'y reliant par un dédale de canaux qui enserrent des îles innombrables, en grande partie submergées à l'époque des pluies. Cet aspect est particulièrement frappant vers le confluent du Salado, longue et maigre rivière de la pampa. En contre-bas, commence le delta, vers Diamante, long de 350 km, large de 20 à 50 km; le bras de gauche s'appelle Paranacito ou Pabon; le bras de droite prend, en le rejoignant, celui de Parana-Guazu, sous lequel il débouche dans l'estuaire du rio de la Plata, à côté de l'Uruguay.

La navigation du Parana est importante jusqu'à Rosario, à 245 km de l'embouchure, qui admet les navires de 4000 tonnes; elle est possible toute l'année pour ceux d'un tirant de 2 m jusqu'au confluent du Paraguay, et, seulement aux hautes eaux, jusqu'au confluent de l'Iguassu. 

Le nom de Parana, emprunté aux Indiens, désigne les rivières et particulièrement les canaux navigables qui forment la corde des grands méandres.
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Le fleuve Parana et l'île d'Acarai, depuis le pont de l'Amitié, qui relie Ciudad del Este (Paraguay) et Foz do Iguaçu (Brésil).  photo : Diego Torres Silvestre; Licence : Creative Commons.