Le Huallaga prend sa source dans la lagune Taulicocha, dans la partie haute du Cerro de Pasco, de la réunion des rivières Ticlayan, Pucurtuay et Pariamarca. Il descend ensuite vers le nord-nord-est en passant par Huánuco et Tingo María. Son cours s'étend entre les cordillères centrale et orientale des Andes du nord, qu'il coupe au niveau du Pongo de Aguirre, avant de former une vallée très large dans les départements de Huánuco et de San Martín, connue sous le nom de Huallaga central. 

Plus au nord, la rivière franchit la ville de Juanjuí, avant de longer Bellavista, Picota, puis de recevoir les eaux du río Mayo sur sa rive droite. Il passe ensuite par Chazuta, vire vers le nord-est et pénètre dans le département de Loreto, continuant jusqu'à Yurimaguas, connue comme la Perle du Huallaga. C'est là, à environ 150 kilomètres de son confluent avec le Marañon, que son débit est estimé à 2 775 m³/s, pour atteindre environ 3500 m³/s à l'embouchure, près de la localité de Puntilla. 

Le Huallaga reste en grande partie non navigable. Pour la quasi-totalité de son cours, c'est un torrent impétueux traversant une succession de gorges, avec quarante-deux rapides (appelés pongos). C'est seulement à partir du Pongo de Aguirre, soit à environ 230 kilomètres de l'Amazone, que les grandes embarcations (lanchas) peuvent remonter le fleuve jusqu'au port de Yurimaguas.

Entre le Huallaga et l'Ucayali s'étend la Pampa del Sacramento, une région plane de terres alluviales sans pierres couverte d'épaisses forêts sombres, qui mesure environ 480 kilomètres du nord au sud et varie en largeur de 40 à 100 kilomètres, et dans laquelle des missionnaires chrétiens pénétrèrent pour la première fois en 1726.

La rivière se divise communément en deux ou trois sections : le Haut-Huallaga, de la source jusqu'à Tocache dans la région de San Martín; le Huallaga central, généralement de Tocache ou Juanjuí jusqu'à Chazuta; et le Bas-Huallaga, de Chazuta jusqu'à Yurimaguas. Ces divisions sont géographiques et indépendantes des zones de jungle que traverse le cours d'eau. Ses principaux affluents sont les ríos Monzón, Mayo, Biabo, Abiseo et Tocache. 

Jusqu'en 1937, la vallée du Haut-Huallaga n'était accessible que par de longs voyages en bateau et des sentiers de jungle. Ce n'est qu'en 1937 qu'une route à une voie atteignit les cours supérieurs de la rivière, à ce qui allait devenir la ville de Tingo María. Les colons apportèrent leurs traditions avec eux, notamment le chaccheo, la mastication de feuilles de coca, que les travailleurs agricoles trouvaient utile pour réduire les sensations de soif, de faim et de fatigue.

C'est précisément autour de cette plante que le Huallaga allait connaître au XX^e siècle un destin géopolitique singulier et tragique. La vallée du Huallaga fut pendant de nombreuses années le principal centre de production et d'exportation de cocaïne du Pérou. Au début des années 1990, on y estimait quelque 61 200 hectares de cultures de coca, soit l'équivalent de la totalité des surfaces cultivées en coca dans tout le pays aujourd'hui. 

La coca produite dans la vallée était acheminée par avion vers la Colombie, où elle était transformée en cocaïne avant d'être expédiée vers les États-Unis. La feuille de coca du Huallaga est réputée pour sa haute concentration en alcaloïde de cocaïne, supérieure à celle des autres régions productrices, ce qui permet aux "cuisiniers" d'utiliser une quantité moindre de feuilles pour produire un kilogramme de chlorhydrate de cocaïne. Cette économie illicite s'entremêla durablement avec la violence politique. Le Sentier Lumineux, organisation maoïste fondée par Abimael Guzmán, lança une lutte armée contre le gouvernement péruvien en mai 1980, qui coûta environ 69 000 vies. Pour financer ses activités terroristes, le Sentier Lumineux chercha à contrôler tous les aspects du commerce de la cocaïne dans la vallée du Haut-Huallaga, l'une des zones de production de feuilles de coca les plus fertiles au monde. Il prélevait notamment un système de taxes appelées cupos sur la culture, la transformation et le transit de la cocaïne. En février 2012, le gouvernement péruvien captura le chef de la faction du Sentier Lumineux dans la vallée du Haut-Huallaga, connu sous le nom de Camarade Artemio, ce qui conduisit au démantèlement de cette faction. Depuis lors, le trafic de drogue dans la vallée est principalement contrôlé par des clans familiaux locaux plutôt que par des cellules étrangères. 

À hauteur de Tingo María, où le Huallaga reçoit les eaux du Monzón, se trouve le Parc National de Tingo María, établi le 14 mai 1965, dont le nom quechua tingo signifie lui-même confluent. Couvrant 4777 hectares, ce parc protège un écosystème d'une biodiversité remarquable : 656 espèces végétales, 242 espèces d'orchidées, 33 amphibiens, 29 reptiles, 291 espèces d'oiseaux, 76 mammifères et plus de 320 espèces de papillons. Parmi les mammifères emblématiques figurent le margay, le jaguar et le capybara, tandis que l'avifaune comprend l'oiseau huilier (guácharo), le coq de roche des Andes (oiseau national du Pérou) et une grande variété de perroquets et de toucans. La végétation y est caractérisée par la présence de forêts de montagne très humides fréquemment recouvertes de brume, avec des arbres couverts de plantes épiphytes, de mousses et de lichens. 

En raison de la nature calcaire des montagnes, plusieurs rivières du parc ont érodé la roche pour former des cours souterrains. Le site le plus célèbre est la Cueva de las Lechuzas, une vaste caverne calcaire abritant une importante colonie de guácharos, ces oiseaux nocturnes capables, comme les chauves-souris, de se repérer dans l'obscurité totale par écholocalisation. Le massif montagneux du parc porte le nom poétique de La Bella Durmiente (la Belle au Bois Dormant), dont la silhouette rappelle celle d'une princesse allongée, liée selon la légende locale à une princesse transformée en montagne pour avoir désobéi aux dieux, et dont la figure veille désormais sur la jungle et les rivières nées à ses pieds. 

Ces dernières années, des alertes ont été émises par les autorités en raison des risques d'inondation menaçant plusieurs localités riveraines, notamment Santo Cristo, Tocache et Puerto Pisana, le fleuve passant par moments d'un niveau d'alerte jaune à orange en raison de la hausse significative de son débit. À ces risques hydrologiques s'ajoute un problème croissant de pollution : dès 2017, un haut degré de contamination des eaux a été constaté, notamment aux abords de la centrale hydroélectrique de Chaglla, à laquelle s'ajoutent des déversements d'eaux usées directement dans le fleuve. La déforestation liée aux cultures de coca contribue par ailleurs à une perte importante de la diversité végétale dans la vallée du Huallaga, menaçant des espèces encore non répertoriées.