Le tournant décisif eut lieu en 1912 grâce aux ascensions en ballon de Victor Hess. Équipé d'électroscopes de haute précision, Hess effectua plusieurs vols atteignant jusqu'à 5300 mètres d'altitude. Contre toute attente, au lieu de voir l'ionisation diminuer avec l'éloignement de la surface terrestre, il observa une augmentation significative du taux de décharge de l'électroscope à mesure qu'il montait en altitude. Au-dessus de 2000 mètres, le taux d'ionisation augmentait rapidement, atteignant plusieurs fois la valeur mesurée au sol à l'altitude maximale. Hess en conclut que la cause de l'ionisation observée provenait de l'espace, qu'il appela Strahlung von oben ( = rayonnement venant d'en haut). Ce fut la découverte des rayons cosmiques. Ses résultats furent confirmés indépendamment par Werner Kohlhörster en 1913 et 1914, qui atteignit des altitudes encore plus élevées (plus de 9000 mètres) et mesura une ionisation dix fois supérieure à celle du sol.

Pendant les années 1920, l'étude des rayons cosmiques progressa, mais leur nature restait mystérieuse. Robert Millikan mena d'importantes expériences, y compris des mesures dans des lacs de montagne et des vols en ballon, pour étudier leur pénétration dans l'eau et l'atmosphère. Il crut d'abord qu'il s'agissait de photons de très haute énergie résultant de la formation d'éléments dans l'espace, et il leur donna le nom de rayons cosmiques (cosmic rays), un terme qui est resté. Cependant, Arthur Compton mesura l'intensité des rayons cosmiques à différentes latitudes sur Terre et observa que leur intensité était plus faible près de l'équateur qu'aux pôles (l'effet de latitude). Cet effet est une preuve forte que la majorité des rayons cosmiques sont des particules chargées (électrons, protons, noyaux atomiques), car leur trajectoire est courbée par le champ magnétique terrestre, un effet plus marqué pour les particules de basse énergie près de l'équateur. Le débat entre la nature corpusculaire et ondulatoire fut finalement tranché en faveur des particules chargées dans les années 1930.

Les années 1930 furent une période d'or pour la physique des particules grâce aux rayons cosmiques, car ils étaient la seule source de particules de très haute énergie disponibles. En utilisant des chambres à brouillard placées dans des champs magnétiques, des chercheurs purent observer et identifier les particules produites par l'interaction des rayons cosmiques avec l'atmosphère ou un détecteur. En 1932, Carl David Anderson, étudiant les particules secondaires des rayons cosmiques dans une chambre à brouillard, découvrit une particule ayant la même masse qu'un électron mais une charge positive : le positron, la première antiparticule jamais observée. Cette découverte confirma l'existence de l'antimatière prédite par la théorie de Paul Dirac. En 1933, Patrick Blackett et Giuseppe Occhialini, également utilisant des chambres à brouillard, confirmèrent l'existence du positron et observèrent la production multiple de particules dans certaines interactions, qu'ils appelèrent "gerbes" (showers). Cela mena à l'étude des cascades électromagnétiques, expliquées théoriquement par Bruno Rossi, Hans Bethe, Walter Heitler et Homi Bhabha dans les années suivantes.

La recherche avec les rayons cosmiques révéla rapidement l'existence d'autres particules nouvelles. En 1937, Carl Anderson et Seth Neddermeyer, ainsi qu'indépendamment Jabez Street et Edward Stevenson, observèrent une particule dont la masse était intermédiaire entre celle de l'électron et celle du proton. Initialement, cette particule fut identifiée à tort comme étant le méson hypothétique proposé par Hideki Yukawa pour expliquer la force nucléaire forte. Elle fut appelée "mésotron" ou "méson mu"  (ensuite renommé muon).

Après la Seconde Guerre mondiale, les études sur les rayons cosmiques continuèrent à la pointe de la physique des particules avant que les accélérateurs ne deviennent la source principale de particules de haute énergie. En 1947, un groupe dirigé par Cecil Powell à Bristol, utilisant des émulsions photographiques exposées à haute altitude, découvrit une autre particule de masse intermédiaire qui se désintégrait en un muon. Cette particule, le méson pi (ou pion), était le véritable porteur de la force nucléaire prédit par Yukawa. La découverte du pion expliqua la nature du "méson mu" comme étant un produit de désintégration du pion, une particule non directement impliquée dans la force nucléaire forte mais appartenant à une nouvelle classe de particules, les leptons.

Les rayons cosmiques permirent également la découverte des premières "particules étranges" (kaons et hypérons) à la fin des années 1940 et au début des années 1950, dont la production et la désintégration semblaient étrangement lentes, menant à l'introduction du concept d'étrangeté (strangeness).

Au fur et à mesure que les accélérateurs de particules prenaient le relais pour l'étude des interactions fondamentales à des énergies plus basses, l'étude des rayons cosmiques se tourna davantage vers les aspects astrophysiques. Les années 1950 et 1960 virent des efforts considérables pour comprendre l'origine, la composition, le spectre d'énergie et la propagation des rayons cosmiques. Il fut établi que les rayons cosmiques primaires arrivant sur Terre sont principalement des protons (90%), des noyaux d'hélium (9%) et une petite fraction d'électrons et de noyaux plus lourds. Leur spectre d'énergie s'étend sur une gamme immense, suivant approximativement une loi de puissance.

L'ère spatiale, débutant à la fin des années 1950, permit de placer des détecteurs au-dessus de l'atmosphère terrestre, ouvrant une nouvelle ère d'étude des rayons cosmiques primaires sans l'absorption atmosphérique. Les satellites Explorer, notamment, permirent non seulement de mieux mesurer la composition et le flux des rayons cosmiques, mais aussi de découvrir les ceintures de radiation de Van Allen, des particules chargées (principalement protons et électrons) piégées par le champ magnétique terrestre, distinctes des rayons cosmiques galactiques mais dont l'étude est intrinsèquement liée à la magnétosphère.

En 1970, l'étude des rayons cosmiques était déjà un domaine bien établi de l'astrophysique, mais les questions fondamentales concernant leur origine, leurs mécanismes d'accélération et la nature des particules aux plus hautes énergies restaient largement ouvertes. On savait que les rayons cosmiques étaient des particules chargées de haute énergie venant de l'espace (principalement des protons, mais aussi des noyaux plus lourds, des électrons et des positrons), dont le flux suivait une loi de puissance décroissante avec l'énergie. La détection se faisait soit directement dans l'espace ou par ballon pour les basses énergies, soit indirectement au sol en observant les gerbes atmosphériques créées par l'interaction des particules de très haute énergie avec l'atmosphère terrestre. Une prédiction théorique importante, formulée par Greisen, Zatsepin et Kuzmin dans les années 1960, suggérait un "cutoff" (limite GZK) dans le spectre d'énergie des rayons cosmiques ultra-énergétiques (UHECR) au-delà d'environ 5x10^19 eV, due aux interactions avec le  fond diffus cosmologique. L'observation éventuelle d'événements au-delà de cette limite allait devenir un moteur majeur de la recherche.

Les années 1970 et 1980 ont vu le développement continu des techniques de détection. Les détecteurs au sol, utilisant des scintillateurs ou des détecteurs Cherenkov à eau pour échantillonner les particules des gerbes atmosphériques, sont devenus plus grands et plus sophistiqués. La technique de la lumière de fluorescence, qui détecte la faible lumière émise par les molécules d'azote excitées par le passage de la gerbe, a été développée et utilisée par l'expérience Fly's Eye aux États-Unis, offrant une mesure calorimétrique de l'énergie de la gerbe. En parallèle, les expériences dans l'espace et par ballon ont permis d'obtenir des mesures plus précises de la composition, des spectres d'énergie et des flux des rayons cosmiques de plus basse énergie (en dessous de 10¹⁴ eV) avant qu'ils n'interagissent avec l'atmosphère.

La fin des années 1980 et les années 1990 ont été marquées par une controverse autour de la limite GZK. Des expériences comme AGASA (Akeno Giant Air Shower Array) au Japon ont rapporté la détection d'événements dont les énergies semblaient dépasser significativement la limite GZK. Ces résultats, s'ils étaient confirmés, suggéraient soit la présence de sources de rayons cosmiques ultra-énergétiques très proches de la Terre, soit l'existence de nouvelles particules ou d'une physique exotique. Cette énigme a stimulé la planification de la prochaine génération d'observatoires géants, conçus pour collecter des statistiques beaucoup plus importantes aux plus hautes énergies et réduire les incertitudes systématiques. L'expérience HiRes (High Resolution Fly's Eye), utilisant la fluorescence stéréoscopique, a également commencé à prendre des données.

Les années 2000 ont apporté des éclaircissements décisifs. L'Observatoire Pierre Auger (PAO) en Argentine, un projet international couvrant une superficie de 3000 km² et combinant un réseau hybride de détecteurs de surface et de télescopes de fluorescence, est devenu opérationnel. Avec sa taille sans précédent, PAO a rapidement accumulé des statistiques suffisantes aux plus hautes énergies. Les résultats de PAO, corroborés par ceux de HiRes, ont finalement montré une suppression du spectre des rayons cosmiques aux énergies les plus élevées, conforme à la limite GZK. Cela a fortement suggéré que les UHECR proviennent de sources extragalactiques distribuées dans l'univers, les sources les plus proches contribuant de manière dominante en raison de la perte d'énergie due aux interactions GZK sur de longues distances.

Parallèlement à l'étude des UHECR, les années 2000 ont vu des avancées majeures dans la compréhension des rayons cosmiques de plus basse énergie grâce aux expériences spatiales. La mission PAMELA (Payload for Antimatter Matter Exploration and Light-nuclei Astrophysics), lancée en 2006, a fourni des mesures de haute précision des flux de protons, d'hélium, d'électrons et, de manière inattendue, de positrons dans l'espace. PAMELA a rapporté un excès surprenant de positrons à hautes énergies, un résultat qui a suscité un grand intérêt et de nombreuses spéculations, allant de l'annihilation de matière noire à la production par des pulsars proches. L'instrument Alpha Magnetic Spectrometer (AMS-02), installé sur la Station Spatiale Internationale en 2011, a repris et surpassé les mesures de PAMELA avec une précision encore jamais atteinte pour une large gamme de noyaux et d'isotopes, confirmant l'excès de positrons et révélant d'autres caractéristiques complexes dans les spectres.

L'émergence de l'astronomie multi-messager a également marqué les années post-2000. L'Observatoire de neutrinos IceCube, un détecteur géant enfoui dans la glace antarctique, est devenu pleinement opérationnel. Les neutrinos sont des particules neutres qui ne sont pas déviées par les champs magnétiques galactiques ou intergalactiques, ce qui en fait des traceurs potentiels des sources de rayons cosmiques s'ils sont produits lors de collisions hadroniques dans ces sources. IceCube a détecté les premiers neutrinos astrophysiques de haute énergie, ouvrant une nouvelle fenêtre sur l'univers énergétique et renforçant le lien entre les rayons cosmiques et les neutrinos. De grands télescopes Cherenkov en lumière atmosphérique (IACT) comme H.E.S.S., VERITAS et MAGIC ont cartographié le ciel en rayons gamma de très haute énergie (TeV), identifiant des sources potentielles d'accélération de particules comme les rémanents de supernovae, les pulsars et les noyaux actifs de galaxies (AGN).

Les années 2010 ont consolidé ces progrès. PAO a continué d'affiner ses résultats sur l'anisotropie des UHECR, montrant une corrélation modérée avec la direction de certaines sources extragalactiques proches, notamment Centaurus A. AMS-02 a fourni des données d'une richesse exceptionnelle sur les spectres de nombreux éléments, permettant d'étudier plus en détail la propagation et les sources des rayons cosmiques galactiques. IceCube a continué de détecter des neutrinos de haute énergie, et la détection en 2017 d'un neutrino de haute énergie spatialement et temporellement coïncident avec une éruption d'un blazar (TXS 0506+056), observé dans tout le spectre électromagnétique, a représenté un moment phare pour l'astronomie multi-messager, suggérant fortement que les blazars sont au moins une classe de sources de rayons cosmiques et de neutrinos de haute énergie.

Dans les années 2020, l'analyse approfondie des données de PAO, AMS-02 et IceCube se poursuit. L'origine précise des UHECR et la nature de la transition entre les rayons cosmiques galactiques et extragalactiques restent des sujets de recherche actifs. Les anomalies spectrales observées par AMS-02, comme l'excès de positrons, continuent d'être étudiées pour en identifier l'origine. L'étude des corrélations multi-messagers entre les rayons cosmiques, les neutrinos et les photons est une priorité. De nouveaux projets sont envisagés ou en développement, visant à repousser encore les limites en termes de sensibilité et de surface de détection, ou en utilisant de nouvelles techniques, pour mieux comprendre les processus d'accélération aux énergies extrêmes et identifier les sources des particules les plus énergétiques de l'univers.