Elle naît à l'Ouest des Vosges, près du col de Bussang, à 725 m d'altitude, descend au Sud-Ouest par Bussang, tourne au Nord-Ouest, traversant les départements des Vosges et de Meurthe-et-Moselle, passe à Remiremont, Épinal, Charmes, Bayon, Toul, Frouard, Pont-à-Mousson, recevant la Moselotte, la Vologne, la Meurthe, elle entre dans la Lorraine, dont elle baigne Metz, et les villes de Thionville et Sierck-les-Bains, y reçoit la Seille et l'Orne. 

Peu après Sierck, la Moselle quitte la France et sert, pendant une trentaine de kilomètres, de limite entre le Luxembourg et l'Allemagne, où elle poursuit ensuite son cours en direction de Trèves, ayant absorbé la Sure et la Sarre à la hauteur de Konz. Après Trèves, elle serpente dans une vallée encaissée de rochers, et reçoit à gauche le Salm, le Lieser, l'Alf, l'Uss, l'Elz, à droite le Thron, le Flaum, le Bey. Elle rejoint enfin le Rhin à Coblence (Koblenz), au Deutsches Eck. 
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Deutsches Eck ( = "Coin allemand"), au confluent de la Moselle et du Rhin.
Ce promontoire est dominé par le monument de Guillaume I^er. La statue équestre de l'empereur, détruite pendant la Seconde Guerre mondiale, a été reconstruite en 1993. Photo : © Angel Latorre.

Elle est navigable sur 344 km depuis Frouard, les sinuosités du cours inférieur maintenant un suffisant niveau d'eau; le canal de la Moselle sert d'adjuvant en Lorraine. 

Le long de la vallée inférieure de Trèves à Kochem s'étendent les vignobles qui produisent les vins de la Moselle; on y joint quelquefois ceux de Winningen et jusqu'à Coblence. Ce sont surtout des vins blancs de nuance claire à reflet presque verdâtre, légers, très secs et peu généreux, d'un arôme spécial très doux. Ils sont plus acides que les vins du Rhin et ont un goût de terroir caractéristique. Ils ne se gardent guère au-delà de dix ans. On en peut rapprocher les vins de la Sarre, souvent vendus sous le même nom.