Son parcours traverse la Pologne du sud au nord en formant un large arc, drainant un bassin versant immense de près de 194 000 kilomètres carrés, ce qui couvre plus de la moitié, voire les deux tiers, du territoire polonais. Le fleuve est conventionnellement divisé en trois sections principales. Le cours supérieur, de sa source à la ville de Sandomierz, où il reçoit son premier grand affluent, le San. Le cours moyen, de Sandomierz jusqu'au confluent avec la Narew, qui est elle-même grossie par le Bug, deux de ses affluents les plus puissants venant de sa rive droite. Enfin, le cours inférieur, depuis le confluent avec le Bug jusqu'à son embouchure dans la mer Baltique. Parmi les autres affluents majeurs, on peut citer le Dunajec, la Wisłoka, le Wieprz et la Pilica .

Le régime hydrologique de la Vistule est typique des fleuves d'Europe centrale. Dans sa partie amont, les crues sont principalement causées par de fortes pluies estivales, tandis que dans la section aval, ce sont les fontes des neiges printanières qui déterminent les hautes eaux. Cette combinaison, associée à la nature très plate des vastes plaines qu'elle traverse, rend la Vistule sujette à des inondations parfois catastrophiques, comme celles historiquement recensées en 1813, 1888, 1934 ou 1960. Le débit moyen à son embouchure est d'environ 1050 à 1100 m³ par seconde. Pendant l'hiver, le fleuve gèle en moyenne une vingtaine à une quarantaine de jours par an.

Tout au long de son cours, la Vistule traverse des paysages variés et arrose plusieurs des plus grandes villes de Pologne, qui ont façonné leur histoire autour d'elle. Depuis sa source, elle passe par Cracovie (Kraków), l'ancienne capitale royale, puis par Varsovie (Warszawa), la capitale actuelle, avant de continuer vers Płock, Włocławek, Toruń, Bydgoszcz, Grudziądz, Tczew et enfin Gdańsk, près de son embouchure. Elle se jette finalement dans la baie de Gdańsk, sur la mer Baltique, par un large delta qui a considérablement modifié son tracé au cours de l'histoire. Ce delta est formé de plusieurs bras, dont la Leniwka, le Nogat et la Martwa Wisła, qui contribuent à créer un écosystème spécial.

Le bassin de la Vistule est très dissymétrique, sa plus grande partie s'étendant à l'est du fleuve. Historiquement, il était relié par des canaux à d'autres grands fleuves comme l'Oder, le Dniepr et le Niémen, ce qui en faisait une artère commerciale vitale. Des temps anciens, où elle était connue des tribus germaniques comme les Goths et les Burgondes et mentionnée par l'historien Tacite en l'an 98 après JC., à nos jours, la Vistule est restée un axe majeur de la vie économique et culturelle polonaise. Son cours a été profondément modifié par l'activité humaine, notamment à partir du milieu du XIX^e siècle où l'on a entrepris sa canalisation sur certaines portions, tandis que d'autres tronçons, notamment dans la partie médiane, ont conservé un aspect plus naturel.