Il manifeste très tôt un intérêt marqué pour l'astronomie, qu'il étudie en grande partie de manière autodidacte avant de suivre une formation scientifique plus formelle. Pendant la Seconde Guerre mondiale, il sert dans l'armée française, une expérience qui interrompt temporairement ses recherches mais ne freine pas sa vocation scientifique.

Après la guerre, il commence à publier des travaux en astronomie et s'impose progressivement comme un spécialiste des galaxies. Dans les années 1950, il quitte la France pour poursuivre sa carrière à l'étranger, notamment en Australie, où il travaille à l'observatoire du Mont Stromlo. C'est durant cette période qu'il développe ses premières contributions majeures à l'étude des structures galactiques et à la classification des galaxies.

Il est surtout connu pour avoir étendu et affiné le système de classification des galaxies initialement proposé par Edwin Hubble. Ce système, souvent appelé classification de Vaucouleurs, introduit une description plus détaillée des formes galactiques, en prenant en compte des caractéristiques comme les barres centrales, les anneaux et la structure spirale. Cette classification devient un outil fondamental pour les astronomes, permettant une analyse plus fine de la morphologie des galaxies.

Gérard de Vaucouleurs consacre également une grande partie de ses recherches à la détermination des distances extragalactiques et à la structure à grande échelle de l'univers. Il est l'un des principaux défenseurs de l'existence du superamas local, une vaste concentration de galaxies incluant la Voie lactée. Il propose que ce superamas, parfois appelé superamas de Vaucouleurs, possède une organisation aplatie et centrée sur l'amas de la Vierge. Cette vision contribue à transformer la manière dont les astronomes conçoivent la distribution de la matière dans l'univers.

Dans ses travaux sur la cosmologie observationnelle, il s'intéresse aussi à la constante de Hubble, paramètre clé décrivant l'expansion de l'univers. Il défend des valeurs relativement élevées de cette constante, ce qui suscite des débats au sein de la communauté scientifique, notamment avec d'autres astronomes qui proposent des estimations plus faibles. Ces controverses illustrent les difficultés liées aux mesures astronomiques à grande distance et à l'interprétation des données observationnelles.

En 1960, il s'installe définitivement aux États-Unis et rejoint l'université du Texas à Austin, où il poursuit ses recherches et forme de nombreux étudiants. Il y travaille avec son épouse, l'astronome Antoinette de Vaucouleurs, avec qui il collabore étroitement sur de nombreux projets scientifiques. Ensemble, ils publient des catalogues et des études détaillées sur les galaxies, qui contribuent à enrichir les bases de données astronomiques utilisées dans le monde entier.

Tout au long de sa carrière, Gérard de Vaucouleurs publie un très grand nombre d'articles scientifiques et plusieurs ouvrages de référence. Son travail est reconnu internationalement, et il reçoit diverses distinctions pour ses contributions à l'astronomie. Il joue également un rôle important dans la diffusion des connaissances scientifiques, en participant à des conférences et en s'impliquant dans des projets de vulgarisation.