La République appartint à l'exarchat de Ravenne, puis au royaume franco-lombard; au Moyen âge, elle acquit ses libertés municipales et conclut vers le milieu du XIII^e siècle une alliance amicale avec les comtes de Monfeltro et Urbino : c'est à cette circonstance que Ia République a dû de conserver son existence indépendante. Lorsque le pape Urbain III prit possession, en 1631, du duché d'Urbino et l'incorpora aux États de l'Église, il reconnut l'indépendance de la République de Saint-Marin et lui accorda la liberté douanière pour l'importation dans ses États. 
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Les armoiries de la
République de Saint-Marin.

En 1779, le cardinal Alberoni menaça l'existence de la petite République qui se défendit avec énergie. En 1797, Bonaparte se prit d'intérêt pour Saint-Marin et lui offrit un agrandissement territorial qu'elle eut la sagesse de refuser; plus tard, Napoléon, quand il réorganisa l'Italie, refusa de détruire le petit État et dit  : "Gardons-la comme un modèle de république ". Après la Restauration, Saint-Marin resta un État libre sous la protection de la papauté. En 1849, Garibaldi se réfugia à Saint-Marin avec le reste de son armée; d'autres réfugiés politiques des États de l'Église s'y mirent aussi à l'abri et le gouvernement papal ne put en obtenir l'extradition. 

Aussi en juin 1851, 800 Autrichiens et 200 gendarmes du pape entrèrent-ils sur le territoire de la République. Depuis cette époque, Saint-Marin n'a plus véritablement fait parler de lui : en 1859 et 1860, il garda une neutralité absolue dans les affaires italiennes; aussi son indépendance et ses institutions républicaines ne furent-elles pas contestées.  En 1862, fut signé un traité d'union douanière et d'amitié avec l'Italie. 

Saint-Marin a déclaré sa neutralité pendant la Première Guerre mondiale (1914-1918). Toutefois, la petite république a contribué à l'effort de guerre en fournissant une unité médicale aux côtés des troupes italiennes sur le front. Malgré sa neutralité, Saint-Marin a été soupçonnée par l'Italie d'abriter des espions austro-hongrois, ce qui a temporairement compliqué les relations avec son voisin.Dans les années 1920, un Parti fasciste de Saint-Marin a été fondé, en écho à la montée du fascisme en Italie sous Benito Mussolini. Le régime fasciste a dominé la scène politique à Saint-Marin pendant une grande partie de l'entre-deux-guerres, bien que l'influence fasciste ait été moins marquée que dans d'autres régions d'Italie. Pendant la Seconde Guerre mondiale (1939-1945), Saint-Marin a à nouveau déclaré sa neutralité. Cependant, en 1944, après l'invasion de l'Italie par les Alliés, Saint-Marin a été temporairement occupée par les forces allemandes. La république a également accueilli environ 100.000 réfugiés italiens pendant la guerre, soit un nombre bien supérieur à sa propre population. Après une brève période d'occupation alliée, Saint-Marin a retrouvé son indépendance.

Après la guerre, une coalition de gauche composée du Parti communiste de Saint-Marin et du Parti socialiste a dominé la scène politique. De 1945 à 1957, Saint-Marin a été l'un des rares pays européens où les communistes ont exercé le pouvoir dans un cadre démocratique. En 1957, une crise politique majeure éclate entre le gouvernement communiste-socialiste et les forces d'opposition conservatrices, soutenues en partie par l'Italie et des éléments des services de sécurité italiens. La crise est résolue par une médiation internationale, et le pouvoir est transféré à un gouvernement plus modéré, avec un retour à une orientation centriste.

À partir des années 1960, le tourisme devient l'un des principaux moteurs économiques de Saint-Marin, avec des milliers de visiteurs attirés par l'histoire, les paysages et le statut fiscal particulier du pays. Le secteur bancaire et financier prend également de l'importance, en raison de la fiscalité avantageuse offerte par Saint-Marin. Saint-Marin, malgré sa petite taille, a progressivement élargi ses relations diplomatiques et rejoint plusieurs organisations internationales, notamment les Nations unies en 1992.

La fin du XX^e siècle et le début du XXI^e siècle ont apporté de nouveaux défis à Saint-Marin. En tant que paradis fiscal, Saint-Marin a fait face à une pression croissante de la part de l'Union européenne, pour adopter des réformes visant à améliorer la transparence financière et à lutter contre le blanchiment d'argent. Saint-Marin a répondu à ces pressions en signant des accords de coopération fiscale et en réformant son système bancaire. Comme beaucoup d'autres pays, Saint-Marin a été touchée par la crise économique mondiale de 2008, ce qui a conduit à une récession économique. L'effondrement de certaines banques locales a également affecté la confiance dans le système financier du pays, forçant le gouvernement à prendre des mesures pour stabiliser l'économie. Le pays a également entrepris des réformes sociales. En 2004, Saint-Marin a accordé le droit de vote aux femmes, bien plus tard que la plupart des pays européens. En 2016, le mariage entre personnes de même sexe a été légalisé.

Au fil du temps, Saint-Marin, bien qu'il ne soit pas membre de l'UE, a continué à renforcer ses liens avec l'Union, notamment en négociant des accords concernant la circulation des personnes et des biens. Ces négociations visent à intégrer Saint-Marin plus étroitement au marché européen tout en maintenant une certaine indépendance.