Les premiers Européens à arriver à Macao furent les Portugais au début du XVI^e siècle. Ils ont établi des contacts commerciaux avec les Chinois, notamment à Canton (aujourd'hui Guangzhou). En 1553, ils obtiennent la permission de résider à Macao par un accord informel avec les autorités chinoises. Macao, en tant que port commercial, devient un point de passage crucial pour le commerce entre la Chine et le reste du monde. C'est là que Camoëns résida de 1553 à 1561 et qu'il écrivit une partie de ses Lusiades, dans une grotte d'un jardin situé derrière la ville. En 1557 les Portugais achetèrent par un tribut de 500 taëls le droit de s'établir à Macao et les Chinois leur ont complètement cédée à partir de 1586, en reconnaissance de secours que ceux-ci leur avaient donnés contre les pirates. Plus tard de nouveaux services rendus aux Mandchous, qui renversèrent la dynastie de Ming, firent confirmer les colons dans leur possession. 

Pendant le XVII^e siècle, les Portugais renforcent leur présence à Macao et développent le port. Le territoire devient un centre important pour le commerce maritime, en particulier pour le commerce d'épices, de soie et de thé, ainsi qu'un lieu stratégique pour la mission chrétienne. Macao connaît à cette époque des tensions avec les pirates et les rivaux européens, notamment les Hollandais et les Espagnols. Les Portugais doivent également faire face à des problèmes internes, notamment des conflits avec les autorités chinoises concernant l'administration et la gouvernance de la ville. Un nouvel accord est conclu en 1635, cette fois avec les  Anglais par lequel il est accordé à ces derniers la station pour les bâtiments faisant le commerce de la Chine. Le gouvernement chinois exigera par la suite que les Hollandais fussent admis à  jouir des mêmes avantages et Macao devint ainsi un lieu de station générale très animé. A Macao résidaient un gouverneur portugais, un mandarin chinois, un évêque; c'était le centre des missions françaises de Chine (les couvents ont été sécularisés en 1834 comme dans la métropole). Des bâtiments importants, comme l'église Saint-Paul (en ruine aujourd'hui), sont construits à cette époque, et la ville commence à se structurer avec des fortifications, des rues pavées, et des bâtiments coloniaux.

Au cours du XVIII^e siècle, Macao se renforce en tant que centre commercial en Asie de l'Est. La ville devient un important point de transit pour le commerce entre la Chine, le Japon, l'Inde et l'Europe. Bien que Macao soit relativement paisible par rapport à d'autres colonies européennes en Asie, des tensions subsistent avec les autorités chinoises, notamment à cause de la gestion de la ville par les Portugais et de leurs relations commerciales. À la fin du siècle, Macao devient un port d'importance majeure pour les marchands européens. La ville se transforme en un centre de commerce international, attirant des négociants, des missionnaires, et des diplomates. Les Portugais continuent d'affirmer leur contrôle sur la région, bien que le statut de Macao comme enclave commerciale soit parfois contesté.

Macao reste au début du XIX^e siècle le grand entrepôt du commerce de la Chine avec l'étranger (exportation de thé, de riz, de graines d'anis et de cannelle; importation d'opium, de coton et de soie), mais son rôle commercial s'est réduit après l'ouverture de Hong Kong en 1842. Cependant, le commerce de l'opium et d'autres marchandises a continué à jouer un rôle clé. Par le Traité de Tientsin (1862) la Chine a officiellement reconnu la souveraineté portugaise sur Macao, bien que la question de la souveraineté complète soit restée floue jusqu'au siècle suivant. Par la suite, Macao a largement dû son développement économique à l'industrie du jeu, qui a commencé à se structurer dans les années 1960. Des infrastructures telles que des ponts et des casinos ont été construites, attirant des touristes et des investisseurs. Les années 1960 et 1970 ont été aussi marquées par des tensions politiques et sociales, influencées par les mouvements de libération en Afrique portugaise et les événements en Chine continentale.

En 1987, la Chine et le Portugal ont signé une déclaration commune stipulant que Macao deviendrait une région administrative spéciale de la Chine en 1999. Durant les années 1990, Macao s'est préparée à cette transition, tout en maintenant une croissance économique grâce au tourisme et aux jeux. Finalement, le 20 décembre 1999, Macao a été officiellement rétrocédée à la Chine. Elle est devenue une Région administrative spéciale (RAS). et  a bénéficié d'un haut degré d'autonomie sous le principe « un pays, deux systèmes ». Le secteur des jeux d'argent a explosé, faisant de Macao le plus grand centre de jeu du monde, surpassant Las Vegas. Cette croissance a été soutenue par l'afflux de touristes chinois et l'investissement dans des infrastructures modernes.

Malgré la prospérité économique, Macao a fait face à des défis tels que la disparité des revenus, la corruption et la dépendance excessive au secteur du jeu. Des mouvements pro-démocratie, bien que moins visibles qu'à Hong Kong, ont aussi émergé, demandant plus de transparence et de droits politiques. La pandémie de covid-19 a eu un impact significatif sur l'économie de Macao, réduisant le tourisme et les revenus du jeu. La ville a dû s'adapter à ces nouveaux défis tout en tentant de diversifier son économie.