Sa direction générale est est-sud-est, et il traverse des régions aux caractéristiques très contrastées. Après avoir quitté les contreforts andins, le fleuve pénètre dans une vaste zone aride et stérile, traversant le nord de la Patagonie et le sud de la Pampa. Le débit du Colorado est maximal entre novembre et mars, période pendant laquelle la fonte des neiges dans les Andes alimente généreusement le fleuve. Tout au long de son parcours, le Colorado reçoit très peu d'affluents notables, le plus important étant le Río Salado, également appelé Curacó, qui vient de la province de La Pampa. Cet affluent est particulièrement intéressant car il est considéré comme un ancien exutoire d'un bassin lacustre aujourd'hui fermé, la lagune Urre Lauquen. Les terres qui bordent le fleuve, dans sa traversée de la Patagonie, sont étonnamment fertiles et boisées, mais ces zones sont trop petites et isolées pour permettre l'installation d'une population dense, ce qui explique le caractère clairsemé de l'habitat humain dans cette région.

L'importance géographique du Colorado est également politique, car il sert de délimitation naturelle pour plusieurs provinces argentines. Il marque ainsi une grande partie de la frontière entre la province de Neuquén et celle de Mendoza, puis entre Río Negro et La Pampa. Après ce long voyage à travers des terres arides, le fleuve achève sa course dans l'océan Atlantique. Il se jette dans la baie Unión, à environ 100 à 120 kilomètres au sud de la ville de Bahía Blanca, par l'intermédiaire de plusieurs chenaux qui forment un petit delta. Sur la partie aval de son cours, le fleuve est navigable sur environ 300 kilomètres, depuis son embouchure jusqu'à la localité de Pichi Mahuida, pour des navires d'un tirant d'eau maximum de 2 mètres. Cette caractéristique, bien que limitée, a été historiquement importante pour la région.

Le bassin du Colorado, qui couvre une superficie d'environ 294 000 kilomètres carrés, est un système écologique unique. S'étendant sur plusieurs provinces géologiques, il abrite sept écorégions différentes, de la Puna au nord jusqu'à la steppe patagonienne. Cette diversité d'habitats permet au fleuve et à ses affluents de posséder une richesse remarquable d'amphibiens, de poissons et d'invertébrés aquatiques, dont plusieurs espèces sont endémiques. 

Un ouvrage majeur a été construit sur le Colorado : le barrage d'Embalse Casa de Piedra. Ce barrage artificiel remplit deux fonctions essentielles. D'une part, il est une centrale hydroélectrique qui produit de l'énergie pour la région. D'autre part, et c'est tout aussi crucial, il sert de régulateur du niveau d'eau du fleuve, permettant une gestion plus efficace des ressources hydriques pour l'irrigation et la consommation dans cette vaste zone aride traversée par le Colorado.