Elle prend sa source dans les Appalaches, au nord-est de l'Etat du Kentucky et coule vers l'ouest à travers les terres agricoles, les forêts et les zones urbaines, recueillant de nombreux affluents en cours de route. Le bassin versant de la rivière est d'environ 21.000 km² . Les villes importantes situées le long de son cours sont Frankfort, la capitale de l'État, Lexington et Louisville. Elle se jette dans l'Ohio près de la ville de Paducah, dans l'ouest du Kentucky.

Connue pour sa richesse en faune et en flore, avec de nombreux espèces de poissons, de reptiles et d'amphibiens qui y vivent,  la rivière Kentucky a également joué un rôle important dans le développement économique de l'État, en fournissant de l'eau pour l'agriculture et en étant utilisée pour le transport de marchandises à travers la région.