Après la mort de l'empereur Sévère en 211, il se rendit à Rome, où il se fit des admirateurs et des amis. De retour à Alexandrie, il reprit ses fonctions de catéchisie sous l'évêque Démétrius. Une émeute qui survint l'obligea de se retirer à Césarée, où il donna des leçons publiques. Sur les instances de Démétrius, il revint à Alexandrie reprendre ses premières fonctions, et continua d'étonner les fidèles par ses lumières, son zèle et l'austérité de ses moeurs. Obligé d'aller à Athènes pour secourir les églises de l'Achaïe, Origène passa de nouveau à Césarée, où l'évêque de cette ville et celui de Jérusalem l'ordonnèrent prêtre en 230 : il avait alors 45 ans. Cette ordination fut désapprouvée par l'évêque Démétrius, qui publia la mutilation d'Origène, qui, suivant les canons, le rendait inapte au sacerdoce : les évêques soutinrent ce qu'ils avaient fait. Un grand trouble s'éleva dans l'Église, et, les choses en vinrent au point qu'un concile fut assemblé contre Origène. Excommunié par Démétrius, il se retira de nouveau à Césarée; et continua d'expliquer l'Écriture.

La persécution contre les chrétiens ayant recommencé sous l'empereur Maximin, Origène fut obligé de quitter la Palestine, se cacha pendant deux ans, et revint à Alexandrie après la mort de son persécuteur : ce fut dans cette ville qu'il acheva ses Commentaires. Avant lui, les auteurs ecclésiastiques avaient expliqué diverses parties de l'Ecriture sainte; il fut le premier qui commenta la Bible en entier. Ce grand docteur subit une troisième persécution sous l'empereur Dèce, en 249. Chargé de chaînes, mis à la torture, il trompa l'attente de ses bourreaux. De sa prison, il ne cessait d'écrire à ses compagnons pour les consoler et les encourager, et c'est alors qu'il composa le dernier, et peut-être le plus lu de ses ouvrages, son livre contre Celse. Peu de temps après l'avoir terminé, il mourut en 253, âgé de 69 ans 

On trouve dans la Bibliothèque grecque de Fabricius les différentes éditions des ouvrages d'Origène; celle de Paris, 1759, 4 vol. in-fol., peut tenir lieu de toutes les autres. On distingue parmi ses écrits les Commentaires sur toute l'Écriture sainte (gr. et latin), avec des notes de Huet, Rouen, 1668, 2 vol. in-fol. Les Hexaples ont été publiées par le P. Montfaucon, 1713, 2 vol. in-fol.