Elle prend sa source dans les Carpates, en Ukraine carpathique. Elle est formée de deux torrents : la Tisza Noire et la Tisza Blanche, coule vers le Sud par d'étroits défilés, reçoit, à gauche, le Visso (Viseu) et adopte sa direction Nord-Ouest, marquant quelque temps la frontière entre l'Ukraine et la Roumanie, pour revenir ensuite en Ukraine où elle arrose Chust. A partir de là, elle  débouche en plaine et entre en Hongrie. Dans ce pays, elle reçoit à Namény le Szamos (gauche), contourne le versant Sud des collines de Tokai, se dirige vers le Sud-Ouest jusqu'à Szolnok, reçoit à Tokai le Bodrog (droite), à Polgar le Sajo, et tourne vers le Sud parallèlement au Danube, distant de 90 km, en moyenne; elle passe à Csongrad, au confluent du Körös, près de Szentes, à Szeged (confluent du Maros). Quelques kilomètres plus loin, elle entre en Serbie, arrose Becej, puis  se jette dans le Danube en face du bourg Slankamen. 

La Tisza causait fréquemment des inondations, mais les travaux de régularisation ont rendu ces désastres plus rares. Elle est navigable à partir de Tokai, pour les bateaux plus importants à partir de Vasaros-Namény. Le canal de Bacs ou François, creusé de 1793 à 1801, abrège de 250 km la voie fluviale du Danube en empruntant le cours de la Tisza; celle-ci est jointe par le canal Bega (195 km) à la Temes.