Au sortir du marécage le fleuve reçoit sur sa rive gauche l'Azuel et plus loin sur sa rive droite le Zancara, grossi du Giguela et qui a plus de 200 km de cours et un bassin très étendu, mais avec un faible débit d'eau. Le Guadiana court vers l'Ouest, en décrivant de nombreux méandres et en creusant un étroit sillon à travers le pays montueux et aride. Il arrose Medellin, Mérida et Badajoz, puis se recourbe vers le Sud, formant sur 54 km la limite entre l'Espagne et le Portugal; il coule dans ce dernier pays pendant 125 km, puis forme de nouveau la limite des deux Etats, sur une longueur de 43 km, et va se perdre dans l'Océan Atlantique entre les villes de Ayamonte (Espagne) et de Castro-Marim (Portugal). A son embouchure sur la rive portugaise se trouve le petit port de Villa Real de São Antonio.

Le Guadiana, généralement assez large, ne roule qu'une faible quantité d'eau trouble, et en été il est presque à sec; au Portugal il se resserre au défilé de Pulo do Lobo (saut du loup). Malgré la longueur de son cours (640 km, depuis los Ojos, 800 depuis les sources du Zancara), il sert peu aux irrigations, et la navigation n'y est possible que sur 65 km de son cours inférieur. Ses affluents, en aval du Zancara, sont sur la rive droite, le Bullaque, l'Estena, le Galgaliga, le Ruecos, le Burdalo, l'Aljucen, le Jevora, le Cobres, sur la rive droite, le Jabalon, le Zujar, le Guadamez, le Matachel, l'Alcarrache, l'Ardila et le Chanza, grossi du Malagon. Tous sont de peu d'importance. (E. Cat).