Quand São Tomé fut découverte, le 21 décembre 1471, par João de Santarem et Pedro d'Escobar, elle n'avait pas un seul habitant. Alvaro de Caminha en commença le peuplement en 1493. Príncipe suivit en 1500. Les Portugais ont introduit la culture de la canne à sucre, exploitant le climat tropical des îles et ont transformé São Tomé en un centre majeur de production de sucre. Le travail des plantations demandait beaucoup de main-d'oeuvre, des esclaves, tout d'abord, puis "travailleurs libres" ou ferros (esclaves libérés) enrôlé sur la côte de Krou (La Côte des Graines), au Dahomey, sur le plateau de Novo Redondo, et même en Inde.  Des esclaves arrivés lors de l'échouage en 1520 sur les écueils des Sete Pedras (d'après Ernesto de Vasconcellos) d'un navire en provenance de l'Angola ont également laissé une descendance, que l'on a appelée les Angolares. Ces Angolares furent confinés au Sud de l'île, dans le pays peu cultivé, dit Santa Cruz dos Angolares, où ils ont continué de parler la langue de leurs ancêtres, qui appartient au groupe des langues bantoues. 

Au XIX^e siècle, la production de sucre a diminué à cause de la concurrence des Amériques, notamment du Brésil, mais São Tomé a ensuite adopté la culture du café et du cacao ( le cacao jusqu'à 300 m d'altitude; le café, surtout entre 300 et 800 m), pour devenir l'un des plus grands producteurs mondiaux de cacao au début du XX^e siècle. 

Au fil du temps, les esclaves ont organisé plusieurs révoltes contre leurs conditions de vie horribles, bien que la plupart aient été brutalement réprimées. L'esclavage ait été officiellement aboli en 1876, mais les conditions de travail dans les plantations restaient extrêmement dures, et les travailleurs étaient souvent traités comme des quasi-esclaves.  Au début du XX^e siècle, des mouvements de protestation contre les abus coloniaux ont commencé à se former, mais ce n'est qu'après la Seconde Guerre mondiale que la pression pour l'indépendance a réellement pris de l'ampleur. En 1953, le massacre de Batepá (1953), où des centaines de Santoméens ont été tués par les colons portugais lors d'une répression violente, a galvanisé les sentiments anti-coloniaux et a été un tournant dans la lutte pour l'indépendance.

Sous l'influence des mouvements de décolonisation en Afrique, des groupes nationalistes santoméens ont intensifié leur lutte dans les années 1960 et 1970. Le MLSTP (Mouvement de Libération de São Tomé et Príncipe) est devenu la principale organisation nationaliste. Après la Révolution des Oeillets au Portugal en 1974, qui a conduit à la chute du régime dictatorial portugais, São Tomé-et-Príncipe a finalement obtenu son indépendance le 12 juillet 1975, avec Manuel Pinto da Costa comme premier président.

Après l'indépendance, le pays a adopté un régime marxiste-léniniste sous la direction du MLSTP. L'économie était centralisée, avec des nationalisations de grandes plantations et d'entreprises. Le pays a rapidement fait face à des défis économiques importants, avec des problèmes liés à la gestion des terres agricoles, la dépendance à l'égard des aides étrangères, et une mauvaise gestion économique. Cela a conduit à une pauvreté croissante et à un mécontentement populaire. Sous la pression populaire et internationale, São Tomé-et-Príncipe a adopté une nouvelle constitution en 1990, qui a instauré un système multipartite et ouvert la voie à des élections libres.

En 1991, Miguel Trovoada, un ancien Premier ministre exilé, est revenu au pays et a remporté les premières élections présidentielles démocratiques. Ce fut le début d'une alternance politique, marquée par une relative stabilité. Malgré les réformes politiques, l'économie est restée faible, largement dépendante de l'aide internationale et des revenus du cacao, sujettes à des fluctuations des prix sur le marché mondial. La découverte de gisements pétroliers dans les eaux territoriales de São Tomé-et-Príncipe au début des années 2000 a suscité de grands espoirs pour l'économie du pays. Cependant, l'exploitation de ces ressources a été retardée par des disputes avec le Nigeria sur la zone économique conjointe, ainsi que par des problèmes de transparence et de gestion.

Entre 1995 et 2003, le pays a connu une série de coups d'État ou de tentatives de coups d'État (1995, 2003), ainsi que de fréquents changements de gouvernement. La tension entre le président et le parlement a souvent conduit à des crises politiques. Malgré l'instabilité, São Tomé-et-Príncipe a maintenu un engagement envers le processus démocratique, avec des élections régulières. En 2012, trois partis d'opposition se sont regroupés dans un vote de censure pour faire tomber le gouvernement majoritaire de l'ancien premier ministre Patrice Trovoada, mais en 2014, les élections législatives l'ont réélu. Le Président Evaristo Carvalho, du même parti politique que le premier ministre Trovoada, a été élu en septembre 2016. Le premier ministre Trovoada a démissionné fin 2018 et a été remplacé par Jorge Bom Jesus. Carlos Vila Nova a été élu président en septembre 2021. 

Le pays a essayé de diversifier son économie en se tournant vers le tourisme, mais les résultats ont été mitigés en raison des infrastructures limitées.L'archipel reste fortement dépendant de l'aide internationale. Des partenaires comme le Portugal, l'Union européenne et des organisations internationales jouent un rôle important dans le financement des projets de développement.