Le Panama précolombien était habité par plusieurs groupes indigènes, dont les Cuevas et les Coclé. Les Cuevas étaient implantés principalement dans l'est du Panama. Ils étaient réputés pour leurs pratiques agricoles avancées et leur artisanat, en particulier les objets en or et en céramique. Les Coclé vivaient dans la région centrale du Panama. Ils étaient organisés en chefferies avec une hiérarchie bien définie et se distinguaient par leurs objets en métal, notamment des ornements en or et en cuivre, ainsi que leurs céramiques décorées.

Il existait aussi d''autres groupes, comme les Ngäbe-Buglé et les Kuna. Les
Ngäbe-Buglé, semi-nomades, pratiquaient l'agriculture sur brûlis. Le culture se caractérisait par des systèmes de clans et des traditions orales riches. Les Kuna vivaient principalement dans les îles San Blas et la côte caribéenne. Leur société était organisée en communautés autonomes avec une forte identité culturelle. Les Kuna sont connus pour leurs molas, des textiles colorés et décoratifs.

Après l'arrivée des Européens, le Panama, dont la côte a été explorée dès 1502 par le navigateur Rodrigo de Bastidas, n'a d'abord été, à partir de 1519, sous le nom d'Istmo (= Isthme) qu'une partie de la vice-royauté espagnole de Nouvelle Andalousie, puis de Nouvelle-Grenade, qui comprenait en outre les républiques actuelles de Colombie, du Vénézuela et de l'Equateur. En 1810, cette colonie se souleva, forma en 1819 la république de Colombie (ou Grande Colombie); mais, de 1829 à 1831, l'Équateur et le Vénézuéla s'en séparèrent. L'ensemble formé par la Colombie et le Panama actuels prit alors le nom de République de Nouvelle-Grenade. En 1855, le département de l'Isthme changea de statut en devenant l'Etat indépendant de Panama, tout en restant une dépendance de Bogota. En vertu de la nouvelle constitution proclamée en 1865, Panama fit ainsi partie de ce qu'on appelait désormais les Etats-Unis de la Colombie, substitués à la république de la Nouvelle-Grenade. C'est vers cette époque que le percement d'un canal entre l'Océan Atlantique et l'Océan Pacifique a commencé à être étudié sérieusement. 
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Les canons de l'ancienne forteresse de Portobelo, au Panama.

L'idée première du canal remontait à la domination espagnole; Humboldt en avait étudié la possibilité au début du XIX^e siècle, et l'inauguration en 1855 d'une ligne de chemin de fer inter-océanique  la remit à l'ordre du jour. Mais c'est seulement en 1875, avec Ferdinand de Lesseps, qu'on essaya de réaliser l'entreprise. Les difficultés très grandes présentées pour l'établissement du canal dans un terrain montagneux amenèrent la déconfiture financière de la Société du canal. Celle-ci fut dissoute en 1889 et, l'année suivante, les travaux furent abandonnés. Ils ne reprendront que dix ans plus tard sous l'égide des Etats-Unis. Le canal sera inauguré en 1914. Mais entre-temps le Panama aura pris sa complète indépendance vis-à-vis de la Colombie, en devenant un Etat souverain.

C'est le 3 novembre 1903 qu'éclata, avec le soutien des Etats-Unis, le soulèvement qui allait amener la formation de ce pays en Etat. D'accord avec les officiers de la garnison, quelques habitants capturèrent par surprise le gouverneur colombien Obaldia et les commandants des forces militaires et navales de l'isthme. Seule, une canonière, le Bogota, lança quelques obus sur la ville, mais elle cessa le feu devant la riposte des forts. Le lendemain fut proclamé l'acte d'indépendance et un ministère fut constitué. Le 5 novembre, le nouveau gouvernement fit savoir au gouvernement des Etats-Unis qu'il était à même d`assumer les charges d'une puissance indépendante. Le 6, un Français, Philippe Bunau-Varilla, était nommé ministre plénipotentiaire de la République à Washington le 13, il fut reçu par le président Roosevelt. Dès le 7, le consul des Etats-Unis était entré en relations officielles avec le gouvernement de Panama.
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L'Isthme de Panama et le tracé du canal en 1900. (cliquez sur l'image pour l'agrandir).

Cette révolution était depuis longtemps prévue car d'incessantes rébellions attestaient, depuis un demi-siècle, l'état d'insubordination de l'Isthme et la divergence de vues et de sentiments entre ce département, où résidaient des commerçants étrangers, et la Colombie continentale peuplée d'Indiens et de créoles, pays enlisé dans ses archaïsme, ayant à sa tête un gouvernement militariste et clérical. Mais, de fait la tentative des citoyens de Panama eût été vaine sans l'appui des États-Unis. Le rejet par le congrès de Bogota du traité Hay-Herran, qui devait rendre possible l'achèvement du canal, outra les Nord-Américains. Il est à remarquer que le mouvement séparatiste suivit ce vote de peu de jours. Les États-Unis sont intervenus pour protéger au besoin leurs nationaux, mais si rapidement que cette intervention semblait concertée d'avance, et ce sont eux qui ont de suite mené toutes les affaires de l'isthme. Le nouvel État s'empressa de déclarer qu'il respecterait les droits de la compagnie française de Panama et la France le reconnut le 18 novembre; les autres puissances firent de même.
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Les ruines de l'ancienne prison de l'île de Coiba au Panama. L'île entière
fut autrefois une colonie pénitentiaire; elle est maintenant une réserve naturelle.

Dès le 18 novembre, un traité signé entre la république de Panama et les États-Unis par Hay et Bunau-Varilla, consacra la mainmise des États-Unis sur le canal de Panama. Les États-Unis garantissent l'indépendance de la République, et moyennant une somme de 10 millions de dollars et une rente annuelle de 250000 dollars, ils obtiennent l'occupation et l'exploitation à perpétuité du canal et des territoires qui on dépendent, y compris les îles qui se trouvent dans le port de Panama, avec les mêmes pouvoirs que, s'ils étaient réellement souverains sur ces zones terrestres et maritimes, Panama renonçant à l'exercice de ces pouvoirs. Le traité fut ratifié à Panama le 2 décembre 1903 et à Washington le 23 février 1904. (NLI).

Une convention nationale constituante rédigea une constitution qui fut mise en vigueur le 15 février 1904. Le premier président  élu fut le Dr Manuel Amador Guerrero. Mais le pays resta  jusqu'en 1939 un protectorat de fait des États-Unis, qui  ne conserva ensuite qu'une zone de cinq milles de part et d'autre du canal de Panama. Un statu quo sans accroc majeur s'installe ainsi dans le pays jusqu'en 1954, date à laquelle des émeutes anti-américaines éclatent. D'autres émeutes, qui ont une même inspiration nationaliste, auront également lieu en 1964. Mais c'est en 1968, que le mouvement atteint son paroxysme, avec le coup d'État organisé par le général Omar Torrijos Herrera, qui renverse le gouvernement du président élu Arnulfo Arias. Torrijos commencera alors à négocier avec les États-Unis leur retrait de la zone du canal et un accord est finalement signé en 1977 avec le président américain Jimmy Carter, qui prévoit la restitution du territoire le 31 décembre 1999. Retrait qui aura effectivement lieu comme prévu. Mais Torrijos meurt bien avant, dans un accident d'avion (peut-être un attentat), en 1981.
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Vues du canal de Panama. Images : The World Factbook.

La mort de Torrijos ouvre la voie à la prise du pouvoir par un nouveau dictateur, le général Manuel Noriega. Bien qu'il ait été un ancien collaborateur de la CIA, les relations entre Noriega et les États-Unis se dégradent rapidement. Noriega est accusé par son ancien pygmalion de trafic de drogue. Après un putsch manqué contre lui en 1988, et des élections perdues l'année suivante, le dictateur annule le scrutin et proclame l'État d'urgence, ce qui sert de prétexte en 1989 à une intervention américaine baptisée Juste Cause. Les marines capturent Noriega et l'emprisonnent aux États-Unis où il sera condamné en 1992 à 40 ans de prison. L'occupation du pays durera jusqu'en 1993. Dans l'intervalle, une vie politique parlementaire s'est organisée tant bien que mal. Guillermo Endara parvenu à la tête de l'État avec le soutien des États-Unis en 1999 a cédé sa place dix ans plus tard à Mireya Moscoso. 

Histoire du Panama depuis 2000.
La présidence de Mireya Moscoso (1999-2004), première femme présidente du Panama, membre du Parti Arnulfista est marquée par des efforts pour améliorer les infrastructures et l'économie, bien que des accusations de corruption aient également entaché son mandat.

Son successeur, Martín Torrijos (2004-2009), fils de l'ancien leader Omar Torrijos, met en place des réformes économiques et fiscales visant à moderniser l'économie et à attirer les investissements étrangers. En 2006, un référendum national approuve un plan ambitieux d'expansion du Canal de Panama, visant à doubler sa capacité et à permettre le passage de navires plus grands.

Sous Ricardo Martinelli (2009-2014), le Panama connaît une période de forte croissance économique, avec d'importants investissements dans les infrastructures (notamment l'extension du métro de Panama et l'amélioration des routes). Martinelli est cependant accusé de corruption et d'espionnage politique après son mandat. En 2015, des mandats d'arrêt ont été émis contre lui, et il a finalement été arrêté à Miami en 2017, puis extradé vers le Panama en 2018 pour faire face à ces accusations.

Juan Carlos Varela (2014-2019) a centré son mandat sur la lutte contre la corruption et la transparence gouvernementale. En 2016, l'agrandissement du Canal de Panama a été achevé, permettant le passage de navires de plus grande taille, ce qui a renforcé la position du Panama comme un centre logistique mondial.. En 2017, le Panama a établi des relations diplomatiques avec la Chine, rompant ses liens officiels avec Taïwan, ce qui a marqué un tournant important dans sa politique étrangère.

Laurentino "Nito" Cortizo, élu à la présidence en 2019, est confronté à plusieurs crises majeures, la pandémie de covid-19 qui a affecté gravement l'économie et les systèmes de santé; la corruption endémique contre laquelle la lutte  reste une priorité sous son administration; et la crise migratoire qui touche le pays. Le Panama est un point de passage important pour les migrants traversant l'Amérique centrale en route vers les États-Unis, posant des défis humanitaires et logistiques pour le pays.