Il avait un penchant irrésistible à la vie errante et mouvementée. En 1866 nous le voyons aux îles Hawaii, l'an d'après, il parcourt les Etats de Californie et de Nevada, puis les Etats de l'Est en faisant des conférences, voyage dans la Méditerranée, pousse jusqu'en Egypte et en Palestine, revient à Buffalo diriger un journal (1870), passe en Angleterre où il donna des conférences très suivies (1872). 

Collaborateur très fidèle du Gallaxy, magazine de New-York, il a donné un nombre très considérable d'articles aux principales revues américaines, fait jouer une comédie, the Gilded Age (1874) qui obtint un succès considérable, et écrit des romans et des nouvelles avec un talent primesautier, une allure humoristique et une psychologie très fine, qui l'ont placé au tout premier rang des écrivains américains. 

Nous citerons de lui : The Jumping Frog (1867), Roughingit (1872), Adventures of Tom Sawyer (1876), Punch brothers Punch (1878), A tramp abroad (1880), the Prince and the pauper (1882), Lives on the Mississippi (1883), Adventures of Huckleberry Finn (1885), Funniest fiction (1885), Nightmare (1885), New pilgrim's Progress from new world to the old (1886), etc. La plupart de ces ouvrages ont été traduits en français.